Аденокарцинома поджелудочной железы

В настоящее время аденокарцинома поджелудочной железы является пятой по счету причиной смерти от злокачественных новообразований в США среди всего населения и четвертой — среди мужчин. Факторы риска развития рака поджелудочной железы: возраст, пол и расовая принадлежность. Риск возникновения этого заболевания выше у чернокожих мужчин и лиц старше 50 лет. Эти опухоли редко появляются ранее 30 лет, пик заболеваемости достигается на седьмом десятилетии жизни. У курильщиков риск развития рака поджелудочной железы в 1,6-3,9 раза выше, чем у некурящих людей.
При гистологическом исследовании поджелудочной железы, пораженной опухолью, часто обнаруживается хронический панкреатит. У пациентов с семейной предрасположенностью к панкреатитам риск возникновения опухоли повышен. Риск развития рака поджелудочной железы повышен в семьях с мутациями генов. В большинстве (более 80%) злокачественных опухолей поджелудочной железы обнаруживают точечные мутации K-ras или мутации генов-супрессоров опухоли.

Клинические проявления

Боль — наиболее частый симптом: на нее жалуются 3/4 пациентов с опухолью головки поджелудочной железы и практически все пациенты с раком тела и хвоста железы. Обычно это тупая боль в эпигастрии, иррадиирующая в правый верхний квадрант (при опухоли головки поджелудочной железы) и в левый верхний квадрант живота (при опухоли в области тела или хвоста железы), или сконцентрированная в области поясницы. У 20% пациентов выражены также неспецифические симптомы, такие как потеря массы тела, анорексия, тошнота, рвота и запоры. Неспецифичность и неопределенность причин этих нарушений может задержать установление диагноза на несколько месяцев. У 70% пациентов с раком головки поджелудочной железы наблюдают желтуху, при расположении опухоли в теле или хвосте железы этот симптом отмечают менее чем в 15% случаев. При физикальном обследовании обычно выявляют изменения, характерные для распространенных форм опухоли: в этом случае обнаруживают потерю массы тела, увеличение печени и пальпируемую опухоль. Пальпируемый желчный пузырь в отсутствие холецистита или холангита предполагает злокачественную обструкцию общего желчного протока (симптом Курвуазье); его обнаруживают в среднем у 25% всех пациентов с раком поджелудочной железы. Другими симптомами, указывающими на наличие отдаленных метастазов, являются симптом Труссо (мигрирующие поверхностные флебиты), асцит, метастаз в левый надключичный лимфатический узел (метастаз Вирхова), пупок (метастаз Сестры Мэри Джозеф) или параректальную клетчатку (метастаз Блумера).

Диагностика

УЗИ и КТ брюшной полости позволяют выявить новообразование в поджелудочной железе, а также расширение протока поджелудочной железы или общего желчного протока. Чувствительность и специфичность КТ достигают 90% и несколько превышают аналогичные характеристики УЗИ. Оба метода позволяют обнаружить только относительно крупные
опухоли (не менее 1—2 см в диаметре). Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография дает возможность обнаружить мелкие аномалии желчных протоков и опухоли менее 1—2 см в диаметре. Специфичность и чувствительность метода превышают 90%. Возможно проведение биопсии. Эндоскопическое УЗИ проводят для установления стадии заболевания (характера поражения лимфатических узлов) и инвазии крупных сосудов, а также при тонкоигольной аспирационной биопсии для оценки клеточного состава опухоли. Для определения степени инвазии сосудов используют три метода:
• спиральную КТ;
• магнитно-резонансную артериографию;
• эндоскопическое УЗИ.
Перкутанная тонкоигольная аспирационная биопсия подозрительных образований, выявленных при КТ, подтверждает диагноз рака поджелудочной железы с чувствительностью, достигающей 80—90%, и специфичностью 100%. Общий гистологический признак рака поджелудочной железы — выраженная пролиферация фиброзной ткани, которая нередко значительно превосходит массу злокачественных клеток в опухоли. Кроме того, рак поджелудочной железы нередко сопровождается острыми и хроническими панкреатитами различной степени выраженности или кистами, которые затрудняют диагностику с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии и могут приводить к ложноотрицательным результатам.
Лабораторные исследования. СА 19-9 — мембранный гликопротеин. Повышение уровня СА 19-9 в сыворотке крови, как правило, служит ранним индикатором рецидива или прогрессирования заболевания при установленном диагнозе, но вследствие низкой специфичности при скрининге этот показатель не используют. Тем не менее некоторые данные все же подтверждают целесообразность определения содержания СА 19-9 у всех пациентов с подозрением на рак поджелудочной железы.

Определение стадии заболевания

Необходимо тщательно оценить размер и другие характеристики первичной опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов и потенциальных сайтов метастазирования (табл. 9.1). Для более точного выявления операбельных опухолей применяются модифицированные системы стадирования. В общем, операбельной считают опухоль, не выходящую за пределы поджелудочной железы, без вовлечения чревного ствола или крупных сосудов. Каждый случай нужно оценивать индивидуально, принимая во внимание множество клинических проявлений.

Классификация рака поджелудочной железы по системе TNM
Стадия Определение
IA Т. (опухоль <2 см, не выходит за пределы поджелудочной железы), N М 1 .
IB Т2 (опухоль >2 см, не выходит за пределы поджелудочной железы), NnM
IIA Т3 (опухоль распространяется за пределы поджелудочной железы, без
вовлечения чревного ствола и крупных сосудов), N0M0
IIB км
III Т. (вовлечение чревного ствола или верхней брыжеечной артерии),
N M0
IV T,_41V,M,
Примечание.
N. — любые метастазы в лимфатические узлы. М. — любые отдаленные метастазы.

Предоперационная оценка
Предоперационную оценку следует проводить поэтапно, используя сначала более безопасные методы, а затем — инвазивные, показанные в конкретной клинической ситуации. При обнаружении отдаленных метастазов или других признаков неоперабельности предоперационное обследование прекращают.
Всем пациентам проводят КТ брюшной полости. В последнее время благодаря высокой точности визуализации рака поджелудочной железы и детальной оценке поражения сосудов методом выбора стала спиральная КТ. При отсутствии поражения крупных сосудов для выявления мелких метастазов печени и брюшины используют лапароскопию. Данный метод применяют для выявления метастазов у пациентов с раком поджелудочной железы, у которых вышеуказанные диагностические методы дали неоднозначные результаты, или когда, несмотря на отрицательные результаты исследований, все же подозревают распространение опухоли за пределы поджелудочной железы. В ходе предоперационного обследования пациентов с раком поджелудочной железы в настоящее время широко используют ПЭТ с глюкозой, однако эффективность этого метода до сих пор вызывает большие сомнения.

Лечение

Хирургическое лечение. В качестве кандидатов на операцию рассматривают 3/4 больных раком поджелудочной железы, но лишь у 15-20% из них опухоль операбельна. Хирургическое лечение показано пациентам без очевидных признаков метастазирования или вовлечения крупных сосудов, чей соматический статус позволяет провести оперативное вмешательство. От 8 до 12% пациентов живут после операции более 5 лет. Для паллиативного лечения обтурационной желтухи и обструкции пилорического отдела желудка применяют обходные анастомозы. Кроме того, при обтурационной желтухе для улучшения оттока желчи с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии показано установление стента.
Лучевую терапию обычно применяют для паллиативного лечения неоперабельных опухолей или в комбинации с химиотерапией в адъювантном режиме. Разметку полей облучения необходимо проводить с особой тщательностью, они не должны захватывать окружающие здоровые ткани. Для более точной разметки используют хирургические клипсы, оставленные при лапаротомии или лапароскопии. При интраопераци- онном облучении опухолевые клетки получают более высокую дозу при защите окружающих здоровых тканей. Однако, согласно имеющимся данным, этот метод не повышает частоты излечения.

Комбинированная терапия

Адыовантная терапия. Местное или отдаленное рецидивирование после удаления опухоли поджелудочной железы встречается достаточно часто. По данным Gastrointestinal Tumor Study Group, при химиолучевой терапии общая выживаемость (медиана выживаемости 20 и 11 мес; />=0,03) и 2-летняя выживаемость (42 и 15%) выше, чем при динамиче¬ском наблюдении. Однако в это исследование было включено небольшое число пациентов, при этом их подбирали долго и применялись низкие дозы облучения. EORTC провела аналогичное исследование, которое также показало преимущества этого метода лечения. Медиана выживаемости составила 17,1 и 12,6 мес; р=0,099. У этого исследования также были недостатки, в частности низкие дозы облучения и недоста¬точная статистическая достоверность данных. Исследование European Group for Pancreatic Cancer оказалось трудным для интерпретации, а для использованного дизайна характерны систематические ошибки отбора пациентов и вариабельности лечения. Анализ показал повышение выживаемости в группе химиотерапии, однако отдаленные результаты в группе химиолучевой терапии оказались хуже, чем в контрольной.
При этом токсичность комбинированной химиолучевой терапии может нивелировать улучшение выживаемости. Наконец, исследование Radiation Therapy Oncology Group 97-04 показало эффективность современных доз облучения и добавления к химиотерапии гемцитабина.
Таким образом, стандарта адъювантной терапии рака поджелудочной железы пока не существует. Тем не менее все исследования свидетельствуют об одном: при тщательном отборе пациентов химиотерапия рака поджелудочной железы эффективна, а целесообразность добавления лучевой терапии не очевидна.

Режимы адъювантной химиотерапии

Фторурацил
• Фторурацил 225 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии одновременно с лучевой терапией, затем 4—6 циклов болюсного введения фторурацила еженедельно. Фторурацил можно заменить гемцитабином 1000 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни с недельным перерывом.
• Фторурацил 425 мг/м2 в виде длительной внутривенной инфузии через час после введения кальция фолината 20 мг/м2 в день внутривенно в течение 4 дней на 1-й неделе лучевой терапии и в течение 3 дней на 5-й неделе лучевой терапии, затем 4-6 курсов болюсного введения фторурацила еженедельно. Фторурацил можно заменить гемцитабином 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни с недельным перерывом.
Гемцитабин
• Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни с недельным перерывом.
Капецитабин
• Капецитабин 1500 мг/м2 ежедневно с лучевой терапией, затем 4-6 курсов болюсного введения фторурацила еженедельно. Фторурацил можно заменить гемцитабином 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни с недельным перерывом.
Данные III фазы исследований эффективности капецитабина в адъювантном режиме пока отсутствуют.
Химиолучевая терапия неоперабельного местнораспространенного рака. Серии рандомизированных исследований, проведенных Gastrointestinal Tumor Study Group, показали преимущества комбинированной химиолучевой терапии в лечении локализованного неоперабельного рака поджелудочной железы по сравнению с химиотерапией или облучением. В этих исследованиях использовали дробный курс лучевой терапии. В настоящее время разработка специфических программ комбинированной терапии не проводится, назначают схемы химиотерапии, описанные выше. Суммарная доза одного курса облучения составляет 60 Гр при крупных опухолях и 40-50 Гр при микроскопических. Иногда применяют паклитаксел в дозе
50 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии одновременно с лучевой терапией в дозе примерно 50 Гр. Эффективность и переносимость этого режима сравнимы с показателями стандартных схем. Возможности неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии ограничены: при использовании разных режимов операбельными становятся лишь около 10% опухолей.
Химиотерапия распространенного рака. Пациенты с раком поджелудочной железы химиотерапию зачастую переносят плохо вследствие выраженной потери массы тела, плохого общего состояния, сильных болей, развития желтухи и поражения печени, тормозящих выведение препаратов. Однако два рандомизированных клинических исследования показали улучшение выживаемости и качества жизни отдельных пациентов с распространенным раком поджелудочной железы после химиотерапии.
Монотерапия. Доказана активность множества препаратов, тем не менее частота продолжительных полных или частичных ремиссий не достигает даже 20% (для оценки эффекта применяется, как правило, КТ). Стандартом химиотерапии 1-й линии при диссеминированном раке поджелудочной железы у пациентов с удовлетворительным общим состоянием является монотерапия гемцитабином.
В исследовании III фазы была оценена эффективность болюсного вве¬дения фторурацила и гемцитабина, при этом основным критерием эффекта считали достижение стойкого (4 нед) улучшения одного из параметров без ухудшения любого другого. Оценивали следующие параметры:
• соматический статус;
• болевой синдром (средняя интенсивность болей и потребность в наркотических анальгетиках);
• массу тела.
Клинический эффект в группах пациентов, получавших гемцитабин и фторурацил, составил соответственно 25 и 5%. Кроме того, было отме¬чено достоверное увеличение продолжительности жизни и повышение частоты ремиссий: 16 и 0% соответственно.
Комбинированная химиотерапия. Обычно применяют схемы FAM (фторурацил + доксорубицин + митомицин) и SMF (стрептозоцин® + митомицин + фторурацил). Их эффективность колеблется от 13 до 43%. Недавно были также изучены новые комбинации:
• гемцитабин + доцетаксел;
• гемцитабин + доцетаксел + капецитабин (GTX);
• гемцитабин + оксалиплатин (GemOx);
• гемцитабин + цисплатин;
• капецитабин + гемцитабин.

Поданным III фазы, непосредственная эффективность GemOx выше чем монотерапии гемцитабином (26,8 и 17,3% ремиссий; р—0,03), но отдаленные результаты лечения различаются незначительно. При сравнении в рандомизированном контролируемом исследовании комбинации капецитабин + гемцитабин с монотерапией гемцитабином различий выявлено не было, за исключением группы пациентов с соматическим статусом по шкале Карновского более 90 баллов. Таким образом, хотя однозначных преимуществ двухкомпонентных комбинаций на основе гемцитабина не выявлено, у пациентов с хорошим общим состоянием возможно значительное улучшение.
Новые препараты. Эффективность таргетных препаратов (бевацизумаб, цетуксимаб и эрлотиниб) как в комбинированной, так и в монотерапии изучена при лечении всех стадий рака поджелудочной железы. В частности, многообещающие результаты получены на III фазе исследования эрлотиниба: при его применении непосредственная эффективность сопоставима с результатами стандартной химиотерапии, при этом 1-летняя выживаемость незначительно, но достоверно увеличивается (24 и 17%). Именно по этой причине одной из перспективных схем для лечения диссеминированного рака поджелудочной железы в настоящее время считается комбинация эрлотиниба с гемцитабином.

Гемцитабин
Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно раз в неделю (3 недели из 4). Схема рекомендуется пациентам с диссеминированным раком поджелудочной железы с соматическим статусом ECOG от 0 до 2.
GemOx
Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни.
Оксалиплатин 130 мг/м2 в течение 2 ч в 8-й день каждые 3 нед.
Схему можно использовать у пациентов с очень хорошим соматическим статусом.
CapGem
Капецитабин 1500 мг/м2 ежедневно, дозу делят на два приема, в 1 - 14-й дни.
Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед.
СарОх
Капецитабин 1500 мг/м2 ежедневно, дозу делят на два приема, в 1—14-й дни.
Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед.
Эрлотиниб + гемцитабин
Эрлотиниб 100 мг внутрь ежедневно.
Гемцитабин 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3 нед с недельным перерывом.