Лечение рака пищевода

По гистологическому строению рак пищевода — преимущественно плоскоклеточный (эпидермоидный) рак, составляющий примерно 1% всех злокачественных опухолей. 
Клинические проявления и диагностика
Рак пищевода обычно проявляется длительно прогрессирующей дисфагией. О распространении опухоли на соседние структуры (например, медиастинальные лимфатические узлы, возвратный гортанный нерв) или формировании трахеопищеводного свища могут свидетельствовать боли, осиплость голоса, потеря массы тела и хронический кашель. Наиболее часто рак пищевода метастазирует в регионарные лимфатические узлы (шейные, надключичные, внутригрудные, диафрагмальные или парааортальные), печень и легкие.
Диагноз обычно устанавливают при рентгенографии с контрастированием, ФЭГДС, биопсии или цитологическом исследовании смывов. Стадию заболевания определяют на основании КТ брюшной полости и грудной клетки, а также тщательного физикального обследования шейных и надключичных лимфатических узлов. Для оценки глубины инвазии опухоли используют эндоскопическое УЗИ пищевода. Поскольку точная оценка поражения лимфатических узлов не всегда возможна, предоперационное определение стадии рака пищевода редко бывает достоверным. При опухолях верхней и средней трети пищевода необходима бронхоскопия, у пациентов с болями в костях проводят сцинтиграфию. Состояние лимфатических узлов также можно оценить с помощью ПЭТ, причем этот метод более достоверен, чем эндоскопическое УЗИ пищевода и КТ. Кроме того, как показано в исследовании CALGB, точность определения стадии также могут повысить торакоскопия и лапароскопия. Точное определение стадии и оценка прогноза возможны только после хирургического вмешательства

Принципы лечения и прогноз

Основным методом лечения рака пищевода I и II стадии является хирургический. Операбельны около половины всех случаев, 50% из них поддаются полной резекции. Медиана выживаемости после полной хирургической резекции (R0) составляет примерно 18 мес., от 15 до 20% больных живут более 5 лет. Лечение больных с более распространенным заболеванием (III стадия) начинают с нехирургических методов,

Первичная опухоль
Т
IS Рак in situ
т, Опухоль прорастает в собственную пластинку или подслизистую оболочку
Тг Опухоль прорастает в мышечную оболочку
Т, Опухоль поражает адвентициальную оболочку
Т, Опухоль прорастает в прилежащие структуры
Регионарные лимфатические узлы
N. Отсутствуют метастазы в лимфатические узлы
N, Имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы
Отдаленные метастазы
М. Отсутствуют
м, Имеются
Группировка по стадиям
0 W*o
I T,N0M0
IIA TJ-3N0M0
IIB
III T3N,M0
Hi
IV

обычно с комбинированной химиолучевой терапии. При эффективности такого лечения опухоль в последующем может стать операбельной. При наличии отдаленных метастазов в печень, легкие или кости необходима системная химиотерапия. Если радикальная операция невозможна, иногда проводят паллиативные вмешательства, позволяющие принимать пищу. Медиана выживаемости не превышает 1 год, 5-летняя выживаемость колеблется от 5 до 10%. Прогноз определяется размером опухоли, глубиной прорастания стенки пищевода и состоянием лимфатических узлов. В настоящее время в различных клинических исследованиях изучается роль химиотерапии, облучения и оперативного лечения на разных стадиях заболевания. Установлено, что комбинированные методы лечения улучшают отдаленные результаты, при этом основное внимание уделяется именно неоадъювантной терапии. Об адъювантной терапии данных меньше,
хотя она играет важную роль: после операции у многих пациентов возникают отдаленные метастазы или рецидив. К сожалению, отдаленные результаты современных рандомизированных исследований эффективности неоадьювантной терапии противоречивы.

Комбинированная терапия на ранних стадиях

Плохие результаты хирургического лечения, отчасти вызванные неточностью определения стадии болезни, заставили обратить внимание на неоадъювантную комбинированную терапию: облучение, химиотерапию или их сочетание с последующей операцией (или, в некоторых случаях, без нее). Этот подход неоднозначен из-за неясного способа определения стадии и противоречивых результатов рандомизированных исследований. Кроме того, в таком случае показано применение инвазивных диагностических методик, включая эндоскопическое УЗИ и, при необходимости, лапароскопии. При этом для приема пищи часто накладывается еюностома. Несмотря на неоднозначность мнений, этот способ часто применяют при II и III стадии рака пищевода.
Неоадъювантная химиотерапия. NCI Gastrointestinal Intergroup изучала эффективность предоперационной химиотерапии (цисплатин + фторурацил, 3 цикла) при аденокарциноме или плоскоклеточном раке пищевода (440 пациентов). Было выявлено, что добавление неоадьювантной химиотерапии не влияет на медиану выживаемости, 1-летнюю и 2-летнюю выживаемость. По данным MRC Clinical Trials Unit, медиана выживаемости больных после предоперационной химиотерапии достигает 16,8 мес (13,3 мес у больных, не получавших химиотерапию), 2-летняя выживаемость составляет 43 и 34% соответственно, различия статистически значимы. В исследовании принимали участие 802 пациента, использовали ту же схему (цисплатин + фторурацил), 2 цикла; у 66% больных опухоль имела гистологическое строение аденокарциномы. Следует заметить, что прямое сравнение этих двух исследований невозможно из-за различных долей пациентов с аденокарциномой или плоскоклеточным раком.

Лучевая терапия в составе комбинированного лечения 

Предоперационная или послеоперационная лучевая терапия в большинстве случаев не улучшает продолжительность жизни больных. При применении только лучевой терапии 5-летняя выживаемость варьирует от 0 до 10%. Комбинированная химиолучевая терапия позволяет получить лучшие результаты. Согласно данным Radiation Therapy Oncology Group, при сравнении лучевой терапии с химиолучевой терапией 5-летняя выживаемость в группе комбинированного лечения составила 27%, а в группе лучевой терапии — 0% (121 пациент, плоскоклеточный рак составил 88%). Медиана выживаемости достигла 14,1 и 9,3 мес соответственно. По данным КТ, стадия заболевания большинства пациентов была определена как Т2, лимфатические узлы не поражены. Подобное исследование с участием 135 пациентов с I и II стадиями плоскоклеточного рака пищевода было проведено ECOG. Сравнивали эффективность облучения в дозе 40 Гр или его сочетания с 96-часовой химиотерапией (фторурацил + митомицин). Медиана выживаемости пациентов после химиолучевой терапии оказалась выше (14,8 и 9,2 мес). В другом исследовании участвовали 172 больных с местнораспространенным плоскоклеточным раком пищевода. Применяли индукционную химиотерапию (фторурацил + этопозид + цисплатин + кальция фолинат) с последующей химиолучевой терапией (40 Гр, цисплатин + этопозид) и хирургическим лечением в сравнении с индукционной химиотерапией и последующей химиолучевой терапией (не менее 65 Гр) без операции. В первой группе была выявлена более высокая 2-летняя безрецидивная выживаемость (64,3 и 40,7%; /7=0,03), но смертность в ходе лечения была выше (12,8 и 3,5%; р=0,03). Достоверных различий в продолжительности жизни выявлено не было. Недавно был проведен метаанализ 9 рандомизированных контролируемых исследований (1116 пациентов) эффективности неоадъювантной химиолучевой терапии. Показано, что добавление неоадъювантной химиолучевой терапии к хирургическому лечению улучшает 3-летнюю выживаемость, снижает частоту местных рецидивов (/?=0,038) и увеличивает продолжительность жизни больных после радикальных операций. Однако при этом незначительно повышается смертность в ходе лечения. Одновременная химиолучевая терапия оказалась эффективнее их последовательного назначения. В исследовании II фазы также изучена эффективность облучения в сочетании с альтернативными химиотерапевтическими комбинациями, включающими оксалиплатин, иринотекан, доцетаксел и паклитаксел (в монотерапии и в комбинации с таргетными препаратами). Установлено, что комбинированная химиолучевая терапия эффективна у больных, отказавшихся от хирургического лечения, или у пациентов с неоперабельными опухолями.

Лучевая терапия + фторурацил + цисплатин

Лучевая терапия 1.8-2.0 гр. в день в течение 3 недель, 5 дней в неделю; затем дополнительное облучение в течение 2 недель в суммарной дозе 50 гр. 
Фторурацил I мг/м2 в день в виде длительной инфузии в течение 4 дней в неделю на 1, 5, 8 и 11 -й нед.
Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно 1 м г/мин в 1-й день каждого курса.
Дозу фторурацила снижают при выраженной диарее и стоматите, а дозу цисплатина — при выраженной нейтропении или тромбоцитопении. Если возможна операция, ее следует провести, так как у большинства пациентов после химиолучевой терапии имеется остаточная опухоль. Хотя во многих случаях (до 25% пациентов) после хирургиче¬ского лечения наблюдается полная патологическая ремиссия, выявление этих пациентов перед операцией невозможно.
Как показало другое исследование с участием 113 больных аденокарциномой пищевода, 3-летняя выживаемость после химиолучевой терапии (цисплатин + фторурацил, CF) с последующей операцией составила 32% (в сравнении с 6% для хирургического лечения). Аналогичное исследование было проведено в Мичиганском университете (100 пациентов, 68% аденокарцином). 3-летняя выживаемость составила 30 и 16% соответственно; со снижением частоты местных рецидивов в первой группе (42 и 19%). Средний срок наблюдения — 8,2 года, различий в продолжительности жизни между двумя группами обнаружено не было (17,6 и 16,9 мес соответственно). Для достижения оптимальных результатов нередко приходится применять все три способа лечения, при этом химиотерапию желательно назначать одновременно с облучением. В исследованиях II фазы изучали также эффективность других схем неоадъювантной терапии, включающих паклитаксел и иринотекан. Схемы химиолучевой терапии, применяемые у пациентов с потенциально операбельной опухолью, представлены ниже.
Цисплатин + фторурацил + лучевая терапия (дублинский режим)
•Фторурацил 15 мг/кг (555 мг/м2) внутривенно в течение 16 ч в день, в 1—5-й дни.
•Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в течение 1 ч. в 7-й день после гидратации.
Циклы повторяют через 6 недель
•Лучевая терапия 40 Гр (15 фракций) на протяжении 3 нед, начиная с 1-го дня химиотерапии.
Хирургическое лечение проводят через 8 нед после начала терапии, если позволяет анализ крови.
Фторурацил + цисплатин + винбластин + лучевая терапия (мичиганский режим)
•Винбластин 1 мг/м2 внутривенно в 1—4-й дни и в 17-20-й дни лучевой терапии.
•Цисплатин 20 мг/м2 в день в виде постоянной внутривенной инфузии в 1—5-й ив 17—21-й дни лучевой терапии.
•Фгорурацил 300 мг/м2 в день в виде постоянной внутривенной инфузии в 1 —21 -й дни лучевой терапии.
•Лучевая терапия 45 Гр (15 фракций: 300 clip 2 раза в день) в течение 3 нед.
Хирургическое лечение проводя! чере 3-6 недель. 
Используют цисплатин, карбоплатин, фторурацил, блеомицин, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан, гемцитабин, метотрексат, митомицин, винорелбин и доксорубицин. Их эффективность в монотерапии умеренная и составляет от 15 до 30%; ремиссия обычно кратко временна. Большинство опубликованных данных касается плоскоклеточного рака — за исключением паклитаксел а, для которого доказана равная эффективность при обоих гистологических типах опухоли. Наиболее активными препаратами считают цисплатин, паклитаксел и фторурацил. После 1-й линии химиотерапии ремиссия более вероятна, чем после 2-й; монотерапия менее эффективна, чем комбинированная химиотерапия. Наиболее хорошо изучены цисплатинсодержащие схемы, самые активные режимы приведены ниже.

Цисплатин + фторурацил

•Цисплатин 75-100 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Фторурацил 1 мг/м2 в день в виде постоянной внутривенной инфузии в 1—5-й дни.
Циклы повторяют через 4 нед.
Паклитаксел + цисплатин
•Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно,
•Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно.
Циклы повторяют через 3 нед. ? . -
Карбоплатин + паклитаксел
•Карбоплатин AUC 5 внутривенно.
•Паклитаксел 150 мг/м2 внутривенно.
Циклы повторяют через 3 нед»
Паклитаксел + цисплатин + фторурацил
•Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 ч в 1-й день.
•Цисплатин 20 мг/м2 в день внутривенно в 1-5-й дни.
•Фторурацил 750 мг/м2 в день в виде внутривенной инфузии в 1-5-й дни.
Циклы повторяют через 4 нед.
Цисплатин + иринотекан
•Иринотекан 65 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни.
•Цисплатин 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни.
Циклы повторяют через 3 нед.
2-я линия химиотерапии. Для 2-й линии выбирают альтернативную комбина-цию или монотерапию каким-либо препаратом, представленным ниже.
Метотрексат
•Метотрексат 40 мг/м2 внутривенно еженедельно.
Блеомицин
•Блеомицин 15 ЕД/м2 внутривенно 2 раза в неделю.
Винорелбин
•Винорелбин 25 мг/м2 в неделю внутривенно.
Митомицин
•Митомицин 20 мг/м2 внутривенно каждые 4-6 нед.

Симптоматическая терапия

При комбинированном лечении практически у всех пациентов встречаются эзофагиты, и часто требуется дополнительное питание, предпочтительно через энтеростому. Из-за длительности проведения химиотерапии внутривенное введение питательных растворов нежелательно. В связи с частой необходимостью мобилизации желудка при операции гастростому лучше не накладывать.
Физикальное обследование пациентов без клинических проявлений заболевания с перспективой излечения проводят каждые 4 мес в течение 1-го года и каждые 6 мес в течение 2-го года. Рентгенографию грудной клетки, КТ, эндоскопическое исследование, биохимическое исследование и развернутый анализ крови назначают по клиническим показаниям.