Лечение рак желудка

Эпидемиология
С начала XX в. заболеваемость раком желудка в США значительно снижалась, в последние 20 лет число заболевших остается примерно на одном уровне. Лидируя в 1930 г. по количеству смертей, сейчас эта опухоль занимает 8-е место . Однако за все это время 5-летняя выживаемость практически не улучшилась: она составляет от 90% (TjN0) ДО 30-50% (T3N0) и от 30-40% (II стадия) до 10% и менее (IIIB стадия); установлено, что после оперативного вмешательства в сочетании с химиолучевой терапией продолжительность жизни пациентов увеличивается. Соотношение мужчин и женщин, страдающих раком желудка, примерно 2:1. Рак желудка является основной причиной смерти от рака в Японии, а также часто встречается в Китае, Финляндии, Польше. Заболеваемость раком желудка связана с распространенностью хронических гастритов и кишечных металлазий. Эти изменения, а также язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловлены инфицированием Helicobacter pylori. Считается, что Helicobacter pylori также является одной из причин развития рака, особенно в дистальных отделах желудка. Заболеваемость раком в целом снижается, а его локализация
смещается в проксимальном направлении. Около половины опухолей, обнаруживаемых у белых мужчин, расположены в проксимальном отделе (пищеводно-желудочное соединение, кардия и проксимальная часть малой кривизны).

Клинические проявления и диагностика

Наиболее частые симптомы: потеря массы тела, боли в животе, тошнота, изжога, нарушения дефекации, слабость, анорексия и дисфагия. Диагноз, как правило, устанавливают при эндоскопическом исследовании с биопсией, хотя часто оказывается полезной и рентгенография с контрастированием. Используют также эндоскопическое УЗИ, оно точнее показывает глубину инвазии опухоли в стенку желудка, но менее четко определяет поражения лимфатических узлов. При определении стадии заболевания применяют также лапароскопию: она показывает наличие метастазов и позволяет оценить состояние печени. Рак желудка обычно метастазирует в печень, поджелудочную железу, сальник, пищевод, желчные протоки, а также в регионарные и отдаленные лимфатические узлы, например в левой надключичной ямке. Гематогенное метастазирование в легкие и кости характерно для поздних стадий заболевания. Определение стадии рака желудка включает КТ грудной клетки, брюшной полости и таза. Для оценки прогноза эффективности лечения могут быть полезны такие опухолевые маркеры, как РЭА, СА19-9 и СА72-4. Прогноз в целом определяется стадией болезни. Пересмотренная классификация рака желудка по стадиям учитывает количество пораженных регионарных лимфатических узлов. Выделяют следующие группы:
•1 -6 пораженных лимфатических узлов (N,);
•7-15 пораженных лимфатических узлов (N );
•более 15 пораженных лимфатических узлов (N ).

Принципы лечения и прогноз

Большинство злокачественных опухолей желудка составляют аденокарциномы. Важным прогностическим фактором служит степень дифференцировки опухоли и ее тип роста. Лечение диффузно инфильтрирующих опухолей менее эффективно, чем четко очерченных неязвенных поражений. Поражение регионарных лимфатических узлов или соседних органов, так же как и дисфагия в момент установления диагноза, указывают на высокую вероятность рецидива. Пациентов с


Стадии рака желудка по классификации TNM
Первичная опухоль
Рак in situ
Т1 Опухоль прорастает в собственную пластинку слизистой оболочки или в подслизистую оболочку
Т2 Опухоль прорастает в мышечную оболочку или в субсерозную оболочку
Т3 Опухоль проникает в серозную оболочку (висцеральную брюшину)
Т4 Опухоль прорастает в соседние структуры
Регионарные лимфатические узлы
N. Нет метастазов в лимфатические узлы
N, Метастазы в 1—6 регионарных лимфатических узлах
N, Метастазы в 7—15 регионарных лимфатических узлах
Щ Метастазы в 15 регионарных лимфатических узлах
Отдаленные метастазы
М, Отсутствуют
М, Имеются
Группировка по стадиям
0 T„N0M0
IA T,N0M0
IB TIN,M0, TJN0M0 .
II T,N2M0, T2N,M0, T3N0M0
IIIA T2N2M0JT3N,M0,T„N0Mo
IIIB Ш
IV T4N,M0, T,NJM0, TjN3M0, T3NJM0, TN2M0, HRRRB

проксимально расположенными опухолями или новообразованиями, требующими тотальной, а не субтотальной гастрэктомии, также относят к группе повышенного риска. Сведения о влиянии расширенной лимфаденэктомии (D2 вместо D1 диссекции) на продолжительность жизни противоречивы. Японские хирурги широко рекомендуют D2 диссекцию, однако рандомизированные клинические исследова¬ния Dutch Gastric Cancer Group и MRC не подтвердили увеличения продолжительности жизни больных по сравнению с D1. Кроме того, число осложнений и послеоперационная смертность пациентов, перенесших D2 диссекцию, выше.

Лечение распространенного (диссеминированного, неоперабельного) рака или рецидива

В монотерапии применяются эпирубицин, митомицин, доксорубицин, цисплатин, этопозид, фторурацил, иринотекан, гидроксикарбамид, таксаны и производные нитрозомочевины. Эффективность монотерапии этими препаратами невысока (15—30%), ремиссии непродолжительны, полные ремиссии редки, отдаленные результаты лечения остаются неутешительными.
Комбинированную химиотерапию используют шире, чем монотерапию, благодаря более высокой эффективности и увеличению продолжительности жизни. Однако в ходе контролируемого исследования 1985 г. при применении комбинаций FA (фторурацил + доксорубицин) и FAM (фторурацил + доксорубицин + митомицин) улучшения отдаленных результатов лечения по сравнению с монотерапией фторурацилом выявить не удалось. При этом непосредственная эффективность лечения (частота ремиссий), которую можно было оценить в среднем лишь у половины пациентов, была выше при комбинированной терапии. Примерно одинаковой эффективностью обладают комбинации CF (цисплатин + фторурацил), FAMTX (метотрексат, фторурацил и доксорубицин) и ELF (этопозид + кальция фолинат + фторурацил). По другим данным, комбинация ECF (эпирубицин + цисплатин + фторурацил) более эф-фективна, чем FAMTX: частота ремиссий составляет 45 и 20% соответственно, медиана выживаемости увеличивается на 2 мес. При сравнении эффективности режима DCF (доцетаксел + цисплатин + фторурацил) и CF (457 пациентов) отмечали выраженную токсичность DCF, тем не менее лечение было более эффективным (частота ремиссий 36 и 26%,
DCF
•Доцетаксел 75 мг/м2; внутривенная инфузия в течение часа.
•Цисплатин 75 мг/м2; внутривенная инфузия в течение 2 ч.
•Фторурацил 750 мг/м2 в сутки в виде постоянной внутривенной инфузии в 1—5-й дни.
•Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки назначают за день до химиотерапии, в день лечения и на следующий день.
Циклы повторяют через 3 нед.
ECF
•Эпирубицин 50 мг/м2 внутривенно болюсно в 1 - й день.
•Цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил 200 мг/м2 в сутки в виде постоянной внутривенной инфузии в 1—21-й дни.
Циклы повторяют через 3 нед.


•Цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в течение 2 ч в 1-й день.
•Фторурацил 1000 мг/м2 в сутки в виде длительной внутривенной инфузии
В 1—5-Й ДНИ.
Циклы повторяют через 4 нед. Иринотекан + цисплатин
•Иринотекан 65 мг/м2 в течение 30 мин внутривенно в 1-й и 8-й дни.
•Цисплатин 30 мг/м2 внутривенно в течение часа, в 1-й и 8-й дни. Циклы повторяют через 3 нед.
Иринотекан + цисплатин
•Иринотекан 70 мг/м2 в течение 30 мин внутривенно в 1-й и 15-й дни.
•Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в течение 2 ч в 1-й дни. Циклы повторяют через4 нед.
FAMTX
•Метотрексат 1,5 г/м2 в виде внутривенной болюсной инфузии после гидрата¬ции и ощелачивания мочив 1-й день.
•Фторурацил 1,5 г/М2 в виде внутривенной болюсной инфузии, через час по-сле окончания введения метотрексата.
•Кальция фолинат 15 мг/м2 внутрь, начиная через 24 ч, препарат применяют каждые 6 ч в течение 3 дней или до тех пор, пока уровень метотрексата не станет ниже 2x10~8 М. Если уровень метотрексата остается выше 2,5х10_6 М в течение 24 ч, дозу кальция фолината повышают до 30 мг/м2 каждые 6 ч в течение 96 ч.
•Доксорубицин 30 мг/м2 вводят внутривенно в 15-й день, если количество лейкоцитов превышает 3000/мкл, или абсолютное количество нейтрофилов более 1500/мкл, а тромбоцитов —- более 70 000/мкл.
Перед назначением метотрексата вводят 1 л изотонического раствора натрия бикарбоната (1,4% бикарбонат, рН мочи должна быть выше 7). После приема метотрексата в течение 24 ч вводят 2 л раствора.
Циклы повторяют каждые 4,нед> Применение этой схемы возможно только при нормальной функции почек, необходим также контроль концентрации метотрексата в крови. ELF
Режим ELF был разработан для снижения токсичности схем, содержащих доксорубицин и цисплатин.
•Кальция фолинат 300 мг/м2 в виде 10-минутной внутривенной инфузии.
•Этопозид 120 мг/м2 в виде 50-минутной внутривенной инфузии.
•Фторурацил 500 мг/м2 внутривенно в виде 10-минутной инфузии. Все препараты вводят в 1,2 и 3-й дни. Циклы повторяют через 3-4 нед. Пщроксимочевинар + кальция фолинат + фторурацил + цисплатин
•Гидроксимочевинар 1,5-2,0 г внутрь в 0,1 и 2-й дни.
•Кальция фолинат 200 мг/м2 внутривенно в виде 2-часовой инфузии в 1-й и 2-й день.
•Фторурацил 400 мг/м2 внутривенно болюсно и в дозе 600 мг/м2 в виде 22-часовой инфузии в 1-й и 2-й дни.
•Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в 3-й день каждого последующего цикла. Циклы повторяют каждые 2 нед. Согласно результатам крупного исследования
II фазы, частота ремиссий достигает 62%; медиана выживаемости — 11 мес.
время до прогрессирования 5,6 и 3,7 мес, 1-летняя и 2-летняя выживаемость 40,2 и 31,8%, 18,4 и 8,8% соответственно). Таким образом, несмотря на относительно более высокую эффективность DCF в лечении диссеминированного рака желудка, токсичность режима вызывает серьезную обеспокоенность. Для снижения токсичности лечения также были изучены другие режимы, содержащие доцетаксел (например, в сочетании с оксалиплатином).

Адъювантная химиотерапия

Ни одно из рандомизированных исследований III фазы не смогло выявить увеличения продолжительности жизни после адъювантной химиотерапии. Однако в 2001 г. по данным метаанализа (21 исследование, 3658 пациентов) показано небольшое увеличение продолжительности жизни больных, получивших адъювантную химиотерапию (снижение риска смерти на 18%, HR=0,82; р <0,001).
В исследовании MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy (503 пациента) была изучена эффективность хирургического лечения в со¬четании с химиотерапией по схеме DCF (3 цикла перед операцией, 3 цикла после операции). В группе комбинированного лечения отмечали значительное увеличение безрецидивной выживаемости (19 и 13 мес;), медианы выживаемости (24 и 20 мес; /7=0,02) и 5-летней выживаемости (36 и 23%; р=0,009). Поскольку послеопераци¬онная химиотерапия применялась только у 55% пациентов, было признано, что эффект связан в основном с предоперационной химиотерапией. Другие неоадъювантные режимы, включая комбинированные химиолучевые методы, в настоящее время исследуются.

Комбинированная терапия

U.S. Gastrointestinal Intergroup сравнивала эффективность оперативного вмешательства в сочетании с послеоперационной химиотерапией (фторурацил + кальция фолинат) или без нее и комбинированной химиолучевой терапии с последующими двумя курсами химиотерапии. В исследовании принимали участие 556 пациентов с аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного соединения с операбельными стадиями от IB до IV М0. Было установлено, что послеоперационная комбинированная терапия статистически значимо увеличивает медиа¬ну выживаемости (36 и 27 мес соответственно; р=0,005). В то же время существенной зависимости безрецидивной или общей выживаемости от объема лимфодиссекции не выявлено, 54% пациентов была проведена D0 лимфаденэктомия (не были удалены все узлы N,), 36% — D, диссекция и только 10% — D2 диссекция (включая лимфатические узлы ворот селезенки, печеночной артерии и др.). Токсичность III степени и выше в группе химиолучевой терапии была преимущественно гематологическая (54%) и гастроинтестинальная (33%).

Послеоперационная адъювантная комбинированная терапия
Предлучевая химиотерапия (цикл 1)
•Кальция фолинат 20 мг/м2 внутривенно болюсно в 1-5-й дни.
•Фторурацил 425 мг/м2 внутривенно болюсно в 1—5-й дни.

Лучевая терапия и химиотерапия
•Лучевая терапия 45 Гр по 180 с Гр в сутки на область опухоли (или ложа опухоли) и лимфатические узлы ежедневно в течение 5 дней в неделю на протяже-нии 5 нед (начиная с 28-го дня после цикла 1 химиотерапии).

Химиотерапия
Назначают в 1 -й день лучевой терапии и повторяют в течение последних 3 дней облучения.
•Кальция фолинат 20 мг/м2 внутривенно болюсно в 1—4-й дни.
•Фторурацил 400 мг/м2 внутривенно болюсно в 1—4-й дни, каждую дозу вводят после кальция фолината.

Послелучевая химиотерапия
Через месяц после завершения химиолучевой терапии начинают два 5-дневных цикла кальция фолината и фторурацила.
2-я линия химиотерапии. Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей на фоне лечения опухолью назначают комбинации препаратов, не используемых ранее, или один из режимов монотерапии, описанных выше.
Наблюдение за пациентами в состоянии ремиссии после хирургического лечения состоит в физикальном обследовании каждые 4—6 мес на протяжении 3 лет, затем ежегодно. Полный клинический и биохимический анализ крови, эндоскопическое и рентгенологическое исследования проводят по показаниям. После проксимальной резекции желудка или тотальной гастрэктомии рекомендуется регулярное введение витамина В2.

Осложнения
Лучевая терапия, как правило, усугубляет гематологическую и гастроинтестинальную токсичность химиотерапии. Если побочные эффекты выражены значительно, то химиотерапию и/или облучение отменяют до улучшения состояния больного. Иногда снижают дозы препаратов. КСФ используют для предупреждения тяжелых инфекционных осложнений вследствие неитропении но продолжительность жизни при их применении не увеличивается.