Лечение рака молочной железы химиотерапией

Механизмы действия многих противоопухолевых препаратов, эффективных при раке молочной железы, изучены недостаточно. Однако установлено, что в адъювантном режиме комбинированная химиотерапия значительно более эффективна, чем монотерапия (при этом число препаратов в схемах комбинированной терапии может быть различным). Практически все программы лечения предусматривают назначение различных комбинаций препаратов, по крайней мере, в 1-й линии.
Помимо противоопухолевого эффекта, химиотерапевтические препараты могут приводить к менопаузе, как из-за нарушения продукции эстрогенов, так и вследствие непосредственного уничтожения клеток, их синтезирующих. У женщин с индуцированной аменореей частота рецидивов ниже.

Эффективность лечения рака молочной железы

При адъювантной терапии невозможно определить непосредственную эффективность, поскольку не существует способов измерения микроскопических очагов. В настоящее время
разрабатываются новые схемы химиотерапии, которые пока изучаются при наличии отдаленных метастазов.
В ближайшие несколько лет показания к их применению будут существенно расширены. При раке молочной железы возможно длительное латентное течение, и рецидив вероятен даже спустя 10 лет после лечения, поэтому окончательные выводы любого исследования могут быть сделаны лишь через 5-10 лет.
Химиотерапия приблизительно на 25% повышает безрецидивную и общую выживаемость во всех группах пациентах. Хотя пропорциональное снижение смертности в группах высокого и низкого риска (например, с вовлечением лимфатических узлов или без него) одинаково, абсолютные значения в группе с высоким риском рецидива и летального исхода (например, у молодых пациенток с поражением лимфатических узлов) выше.

Адъювантная терапия

Тактика лечения рака молочной железы на ранней стадии зависит от размера первичной опухоли, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, возраста пациентки (менопауза), особенностей опухоли (экспрессия рецепторов к гормонам и др.). Поскольку однозначные преимущества существующих схем лечения ни для какой группы больных не доказаны, следует поощрять желание пациенток участвовать в клинических испытаниях. Если такой возможности нет или больная отказывается от участия в исследованиях, необходимо оценить риск рецидива и планировать лечение на основании полученных данных.
Химиотерапия показана всем женщинам в пременопаузе и большинству пациенток в постменопаузе с метастазами в лимфатических узлах, вне зависимости от экспрессии рецепторов к гормонам. Ее также следует назначать женщинам из групп высокого риска без метастазов в лимфатических узлах как в пременопаузе, так и в постменопаузе, особенно при отсутствии рецепторов к гормонам. Цель адъювантной химиотерапии заключается в уменьшении риска метастазирования. Целесообразность применения адъювантной химиотерапии у пожилых женщин (70—80 лет при наличии сопутствующих заболеваний либо старше 80 лет) не очевидна, особенно при наличии рецепторов к гормонам и низком риске рецидива.
Не установлены также преимущества химиотерапии в дополнение к гормональной терапии (тамоксифен) у пациенток с низким риском рецидива, интактными лимфатическими узлами и наличием рецепторов к гормонам.
При высоком риске рецидива рекомендуется использовать схему АС (доксорубицин + циклофосфамид), а при более низком риске (например, при отсутствии поражения лимфатических узлов), наличии сопутствующих заболеваний или опасности развития кардиотоксичности.
Рецепторы к гормонам
После химиотерапии по схеме АС при раке молочной железы с метастазами в лимфатические узлы независимо от наличия рецепторов, приема тамоксифена, возраста пациентки и числа пораженных лимфатических узлов. Хотя использование паклитаксела улучшает результаты лечения пациенток во всех группах, оно наиболее эффективно при отсутствии рецепторов к гормонам. Оба исследования продемонстрировали повышение безрецидивной выживаемости, в протоколе CALGB получено улучшение обшей выживаемости на 14%.
В исследовании BCIRG 001 в качестве адъювантной терапии у пациенток с поражением лимфатических узлов сравнивали эффективность 6 циклов лечения по схеме ТАС (доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид) и 6 циклов по схеме FAC (фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид). Было показано превосходство ТАС во всех группах: длительное наблюдение (до 55 мес) продемонстрировало снижение частоты рецидивов на 28% и повышение общей выживаемости на 30%.
Применение ТАС чаше сопровождалось фебрильной нейтропенией, не приводящей к летальным исходам. Аналогичные результаты были получены при применении эпирубицина вместо доксорубицина. По данным French Adjuvant Study Group, у пациенток с поражением лимфатических узлов последовательное чередование 3 циклов FEC и 3 циклов доцетаксела более эффективно, чем 6 циклов FEC.
Циклическая уплотненная (dose-dense) терапия. В исследовании CALGB 9741 показано увеличение безрецидивной выживаемости (при незначительном отличии общей выживаемости — на 2%) при 2-недельной химиотерапии (АС-Т) РМЖ с поражением лимфатических узлов. Использование режима допустимо только при абсолютном числе нейтрофилов не менее 1000/мкл и применении КСФ. Для внедрения циклической уплотненной терапии в широкую практику необходимы более длительные и широкомасштабные исследования.

Трастузумаб в адъювантной терапии
В 20% всех случаев рак молочной железы выявляют гиперэкспрессию HER-2 пей. У таких пациенток риск рецидива выше, и им показан курс более агрессивной адъювантной терапии. Последние 7 лет стандартом лечения диссеминированного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 пей является трастузумаб в комбинации с химиотерапией, доказана важная роль трастузумаба в адъювантной терапии. Добавление трастузумаба к традиционной химиотерапии (в 4 клинических исследованиях были использованы таксаны) в группах высокого риска (как с поражением лимфатических узлов, так и без него) снижает риск рецидива на 39—52%.
Раннее назначение моноклональных антител улучшает выживаемость (в противоположность использованию трастузумаба при рецидивах). Механизм устойчивости к трастузумабу не установлен, через ГЭБ препарат не проникает. В настоящее время изучаются новые препараты (например, лапатиниб), которые в комбинации с капецитабином эффективны при резистентном к трастузумабу раке молочной железы. Кроме того, более мелкие молекулы способны проникать через ГЭБ, что определяет их эффективность при метастазах в головной мозг.

Высокодозная химиотерапия

Влияние умеренного повышения доз в стандартных режимах на отдаленные результаты лечения пока что не определено, но установлено, что при этом может увеличиваться риск развития МТС и лейкозов. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга или реинфузией ГСК не оправдала ожиданий: улучшения выживаемости пациенток с очень высоким риском рецидива добиться не удалось. При распространенном раке молочной железы высокодозная химиотерапия не имеет преимуществ вне зависимости от свойств опухоли или клинических проявлений. Целесообразность применения высокодозной химиотерапии у больных с большим числом пораженных лимфатических узлов пока изучается.

Современные режимы

CAF
• Циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни.
• Доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно, в 1-й и 8-й дни.
• Фторурацил 500 мг/м2 внутривенно, в 1-й и 8-й дни.
Циклы повторяют каждые 4 нед.
АС
• Доксорубицин 60 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день.
• Циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
Циклы повторяют каждые 3 нед.
CMFP
• Циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни.
• Метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни.
• Фторурацил 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни.
• Преднизолон 40 мг/м2 внутрь в 1—14-й дни, только в первые 3 цикла.
Циклы повторяют каждые 4 нед.
РА
• Доксорубицин 50-60 мг/м2 внутривенно в 1 -й день.
• Паклитаксел 150 мг/м2 внутривенно на протяжении 3-24 ч, не ранее чем через 4 ч после введения доксорубицина.
• Филграстим 300 мкг/сут подкожно через 24 ч после начала химиотерапии, на протяжении 10 дней.
Циклы повторяют каждые 3 нед.

FEC
Фторурацил 500 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Эпирубицин 100 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Циклофосфамид 500 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
Циклы повторяют каждые 3 нед.

ТАС
•Доцетаксел 75 мг/м2 в 1-й день.
•Доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день.
•Циклофосфамид 500 мг/м2 в 1-й день.
Циклы повторяют каждые 3 нед.

Паклитаксел + трастузумаб
Паклитаксел 80 мг/м2 еженедельно в течение 12 нед одновременно с трастузу- мабом 4 мг/м2, затем 2 мг/м2 еженедельно на протяжении 52 нед.
Трастузумаб можно добавить к паклитакселу после окончания 4 циклов АС.

•Нельзя применять более 6 циклов (300—360 мг/м2) доксорубицина при любом режиме для предотвращения выраженной кардиотоксичности.
•Нет данных о безопасности сочетания трастузумаба с антрациклиновыми антибиотиками при адъювантной терапии, поэтому препараты применяют последовательно.
•При применении паклитаксела возможно развитие периферической нейропатии, особенно у больных диабетом и у пожилых пациентов.