Мелкоклеточный рак легкого

Рак легкого - основная причина смертности от злокачественных новообразований в 2011 г. было выявлено более 172 000 новых случаев и более 163 000 летальных исходов. Приблизительно 15% случаев рака легкого, диагностированных в 2011 г., составлял мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), оставшиеся случаи были представлены различными подтипами немелкоклеточного рака, такими как аденокарцинома, плоскоклеточный и крупноклеточный рак. В течение последних десятилетий отмечается уменьшение заболеваемости. Причины этих изменений не ясны, однако считается, что отчасти они обусловлены изменением состава сигарет и вдыхаемого воздуха. В большинстве случаев опухоль возникает на фоне курения. Риск возникновения рака легких напрямую зависит как от продолжительности курения, так и от количества выкуриваемых в день сигарет. У бросивших курить риск значительно снижается, хотя и не до тех показателей, которые отмечаются у никогда не куривших людей.

Патоморфология относит данный диагноз к нейроэндокринным опухолям высокой степени злокачественности. В группу нейроэндокринных опухолей легких входят различные опухоли, значительно отличающиеся по прогнозу, - от типичного карциноида низкой степени злокачественности и атипичного карциноида умеренной степени злокачественности до опухолей высокой степени злокачественности, таких как крупноклеточный нейроэндокринный рак и МРЛ. Мелкоклеточный рак легкого и крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого характеризуются сходными течением и прогнозом. При мелкоклеточном раке легкого происходит пролиферация мелких клеток (разрастание ткани в организме через образования новых клеток), имеющих характерные морфологические признаки: скудная цитоплазма, нечеткие границы, мелкие гранулы хроматина с рисунком «соль и перец», ядрышки отсутствуют или неприметны, ядра часто гиперхромные, наблюдается высокая митотическая активность. При иммуногистохимическом окрашивании, как правило, выявляются эпителиальные клеточные маркеры, такие как кератин и эпителиальный мембранный антиген. Кроме того, в большинстве случаев выявляются нейроэндокринные онкомаркеры, такие как хромогранин А и синаптофизин.

Мелкоклеточный рак легкого, симптомы

В большинстве случаев симптомы обусловлены наличием объемного образования в грудной клетке или отдаленными метастазами. Наиболее характерны кашель, одышка, снижение массы тела и общая слабость.
Также при мелкоклеточном раке легкого наблюдаются разнообразные паранеопластические синдромы. Паранеопластические эндокринные нарушения, как правило, обусловлены эктопической продукцией гормонов. В частности, могут иметь место гипонатриемия (обусловленная эктопической выработкой антидиуретического гормона), синдром Кушинга (вследствие эктопической выработки адренокортикотропного гормона), а также акромегалия (вследствие эктопической выработки соматолиберина). К паранеопластическим неврологическим синдромам относится синдром Ламберта-Итона, развивающийся вследствие повреждения нервной системы аутоантителами.

Для разработки плана лечения после верификации диагноза очень важно точно определить стадию. В отличие от НМРЛ, когда стадию определяют с помощью классификации TNM, при мелкоклеточном раке легкого стадию определяют по классификации Veteran's Administration Lung Group, согласно которой выделяют локализованные и распространенные опухоли. Локализованными считаются опухоли, при которых поражена одна половина грудной клетки или размеры опухоли не превышают размеры одного поля облучения. К распространенным относят опухоли, которые превышают указанные параметры. В подавляющем большинстве случаев выявляют распространенный мелкоклеточный рак. При определении стадии рака важно установить, имеются ли у больного метастазы, что существенно влияет как на прогноз, так и на план лечения. Обследование должно включать КТ грудной клетки и брюшной полости, чтобы оценить состояние печени и надпочечников, в которые опухоль часто метастазирует. Так как при МРЛ часто наблюдаются метастазы в ЦНС, показано КТ или МРТ головного мозга, однако предпочтение следует отдавать МРТ, поскольку этот метод обладает большей чувствительностью при выявлении метастазов. Для выявления метастазов в кости применяют сцинтиграфию костей. В настоящее время все более широко применяется ПЭТ, однако диагностическая ценность этого метода еще не установлена.

Лечим локализованный мелкоклеточный рак

При использовании химиотерапии в сочетании с лучевой терапией отмечается увеличение выживаемости; в частности, на 5% увеличивается число больных, переживших 2- и 3-летний рубеж, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Наилучшие результаты отмечаются при раннем начале лучевой терапии. Чтобы определить наиболее оптимальное время для начала лучевой терапии, было проведено несколько клинических испытаний. В испытании, проведенном Национальным онкологическим институтом Канады (the National Cancer Institute of Canada), 308 пациентов, получавших химиотерапию, были разделены на две группы. В 1-й группе лучевую терапию начинали рано (во время 2-го курса химиотерапии), а во 2-й группе - на более поздних этапах (начиная с 6-го курса химиотерапии). Несмотря на то что в обеих группах больные получили одинаковые дозы химиотерапии, в 1-й группе (ранняя лучевая терапия) показатели общей и безрецидивной выживаемости были выше. При проведении метаанализа результатов 7 клинических испытаний, посвященных этому вопросу, также была подтверждена большая эффективность ранней лучевой терапии.

Применение при лучевой терапии гиперфракционирования также улучшает результаты лечения. В исследовании, проведенном Turrisi и соавт., 417 больных с диагнозом локализованный мелкоклеточный рак, получавших химиотерапию по схеме цисплатин/этопозид, были разделены на две группы. В 1-й группе лучевую терапию проводили 1 раз в сутки (суммарная очаговая доза (СОД) - 45 Гр, разовая -1,8 Гр), во 2-й - 2 раза в сутки (СОД - 45 Гр, разовая - 1,5 Гр). У больных, получавших лучевую терапию 2 раза в сутки, медиана выживаемости (23 мес. против 19 мес.), а также 5-летняя выживаемость (26% против 16%) были выше, чем у больных, получавших лучевую терапию раз в сутки. Однако при гиперфракционировании чаще наблюдались тяжелые побочные эффекты, в частности эзофагит III степени тяжести при таком лечении развился у 27% больных, тогда как при обычном режиме лучевой терапии - у 11% больных. На сегодняшний день гиперфракционирование применяется не во всех клиниках; вопрос о том, что в большей мере влияет на эффективность лечения - гиперфракционирование или суммарная очаговая доза - остается предметом обсуждения. Choi и соавт. изучали эффективность повышенных доз лучевой терапии в режимах 1 и 2 раза в сутки. При облучении раза в сутки СОД не превышала 55 Гр, тогда как при облучении 1 раз в сутки СОД была увеличена до 70 Гр. Более высокая медиана выживаемости (24 мес. против 29,8 мес.) и 5-летняя выживаемость (20% против 36%) были отмечены у больных, получавших лучевую терапию 1 раз в сутки.

Согласно рекомендациям Национальной всеобщей онкологической сети США, лучевую терапию следует начинать не позднее первых 2 курсов химиотерапии. Лучевую терапию можно использовать как 2 раза в сутки (СОД - 45 Гр, разовая - 1,5 Гр), так и 1 раз в сутки (СОД - 50 Гр, разовая-1,8 Гр)

Лечим распространенный мелкоклеточный рак

В основном мелкоклеточный рак легкого лечат с помощью химиотерапии. Так же как и при локализованном МРЛ, в США наиболее часто применяют комбинацию цисплатина и этопозида. Частота ремиссий в этом случае достигает 60-70%, однако общая выживаемость невысока, менее 5% больных переживают 2-летний рубеж. Медиана выживаемости составляет 9-11 мес. Большой интерес вызвали результаты III фазы клинического испытания, проведенного в Японии, в котором для лечения больных с распространенным МРЛ применяли комбинацию цисплатина и иринотекана. Было отмечено значительное увеличение продолжительности жизни больных, получавших цисплатин и иринотекан, по сравнению с теми, кто получал цисплатин и этопозид (12,8 и 9,4 мес. соответственно). Однако в последующих исследованиях значительной разницы в частоте ремиссий и показателях выживаемости при использовании этих двух схем химиотерапии выявить не удалось.
В ходе многочисленных клинических исследований предпринимались попытки применить другие схемы химиотерапии или добавить к стандартной схеме третий препарат, однако ни одна из тестируемых схем не показала большей эффективности, чем схема цисплатин/этопозид. Кроме того, в ходе III фазы клинических исследований также не удалось доказать эффективность высокодозной химиотерапии в сочетании с аутотрансплантацией костного мозга. Таким образом, схема цисплатин/этопозид продолжает оставаться стандартным методом лечения патологии. Как правило, применяют от 4 до 6 курсов химиотерапии, поскольку длительная поддерживающая терапия не увеличивает выживаемость и повышает риск развития побочных эффектов. Часто химиотерапия при метастатическом мелкоклеточном раке легкого проводится паллиативно, цисплатин заменяют на карбоплатин, чтобы уменьшить часть побочных эффектов.

Лечим рецидивирующий мелкоклеточный рак

Резистентная опухоль развивается в течение трех месяцев после лечения химиотерапией, а также при отрицательной динамике на фоне лечения. В случаях, когда рецидив начинается после 3 месяцев, опухоль называют рецидивирующей. Несмотря на то что при заболевании рецидивирующий мелкоклеточный рак применяют похожие схемы химиотерапии второй линии, прогноз в данных группах значительно различается: при рефрактерных опухолях эффективность лечения значительно ниже. Медиана выживаемости после рецидива мелкоклеточного рака легкого составляет от 2 до 6 месяцев. Поэтому с больным и членами его семьи следует обсудить цели химиотерапии спасения и уделить основное внимание паллиативной терапии.

При неэффективности схемы карбоплатин/этопозид, а также цисплатин/этопозид, в качестве второй линии терапии применяют топотекан. В ходе II фазы клинического испытания, в котором применяли монотерапию топотеканом при прогрессировании заболевания после первой линии химиотерапии, частота ремиссий составила 22%. У больных с рецидивом заболевания частота полных и частичных ремиссий (полные ремиссии - 13%, частичные - 24%) была выше, чем при рефрактерных опухолях (полные ремиссии - 2%, частичные - 4%). В качестве химиотерапии второй линии также эффективны иринотекан, таксаны и гемцитабин. Так как лечение в этом случае, по сути, носит паллиативный характер и токсичность должна быть минимальной, монохимиотерапия предпочтительнее полихимиотерапии. Поскольку ни одна из перечисленных схем не показала высокой эффективности, требуются дальнейшие клинические испытания.