Лечение мелкоклеточного рака легкого
Мелкоклеточный рак легких (МРЛ) отличается от НМРЛ несколькими важными признаками. Во-первых, для МРЛ характерно более быстрое течение со стремительным метастазированием, прогрессированием и летальным исходом. Так, медиана выживаемости нелеченных пациентов с местной формой заболевания составляет обычно 12—15 нед, а больных с распространенным заболеванием — от 6 до 9 нед. Во-вторых, у многих больных выявляются гистопатологические признаки нейроэндокринной дифференциации и паранеопластические синдромы. В-третьих, в отличие от HMPJI, MPJI высокочувствителен как к химиотерапии, так и к лучевой терапии, хотя иногда возможна и устойчивость к лечению. Вследствие быстрого развития отдаленных метастазов и исключительной чувствительности этих опухолей к химиотерапии она стала основным методом лечения MPJI независимо от стадии заболевания.
Определение стадии заболевания
Хотя для мелкоклеточного рака легких характерно быстрое метастазирование и наличие микроскопических метастазов во время установления диагноза предполагается у всех пациентов, принято выделять местный и распространенный МРЛ. Местный МРЛ определяют как опухоль, расположенную в пределах одного поля облучения, обычно ограниченного половиной грудной клетки и региональными лимфатическими узлами, включая медиастинальные и ипсилатеральные надключичные узлы. Распространенный мелкоклеточный рак легких характеризуется разрастанием опухоли за пределы этих областей.
Оценка состояния пациента перед лечением
Типичная локализация метастазов при Мелкоклеточном раке легких: головной мозг, печень, костный мозг и кости. Именно по этой причине полный алгоритм обследования пациента перед операцией традиционно состоял из:
•клинического и биохимического анализа крови;
•функциональных проб печени;
•КТ головного мозга, грудной клетки и живота;
•сцинтиграфии костей;
•биопсии костного мозга.
Однако, как показала практика, все компоненты такого обследования необходимы только, когда пациента готовят к облучению грудной клетки в сочетании с химиотерапией, а также если эта информация является прогностически значимой. Если больному не показана комбинированная терапия, при обнаружении отдаленных метастазов диагностический поиск следует остановить. Принимая во внимание редкость обнаружения изолированных метастазов в костный мозг, аспирацию и биопсию костного мозга обычно не проводят.
Как и при НМРЛ, наиболее важные прогностические факторы включают стадию заболевания, соматический статус и размер опухоли. При метастазах в печени прогноз неблагоприятный. Если исходно неудовлетворительное состояние пациента вызвано злокачественным процессом, при лечении эти симптомы, как правило, быстро исчезают и качество жизни больного улучшается. Однако нарушение функций важнейших органов из-за сопутствующих заболеваний приводит к неспособности пациента перенести химиотерапию.
Лечение
Для лечения МРЛ предложено множество схем комбинированной химиотерапии, однако ни одна из них не имеет явных преимуществ перед другими по отдаленным результатам лечения. Эффективность современных схем комбинированной химиотерапии составляет 75—90%; ожидаемая частота полных ремиссий при местном МРЛ — около 50%. При распространенном МРЛ частота ремиссий составляет в среднем 75%; полных ремиссий — 25%. Несмотря на высокую непосредственную эффективность, медиана выживаемости при местном МРЛ остается на уровне около 14 мес и 7—9 мес — при распространенном МРЛ. Менее 5% пациентов с диссеминированным МРЛ живут более двух лет.
Схемы химиотерапии
•Этопозид 120 мг/м2 внутривенно в 1—3-й дни или 120 мг/м2 внутрь 2 раза в день в 1-3-й дни.
•Цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
ЕР
•Цисплатин 25 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни.
•Этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни.
Циклы повторяют каждые 3 нед.
Карбоплатин + этопозид
•Карбоплатин 300 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 1—3-й дни.
Карбоплатин + этопозид
•Карбоплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1—3-й дни.
•Этопозид 120 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни.
Циклы повторяют каждые 4 нед.
IP
•Иринотекан 60 мг/м2 внутривенно в 1, 8 и 15-й дни.
•Цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
Циклы повторяют каждые 4 нед.
Стандартом лечения рака легких в настоящее время является комбинация цисплатина или карбоплатина с этопозидом. В Японии в рандомизированном исследовании III фазы, результаты которого были опубликованы в 2002 г., показана более высокая эффективность схемы IP, отмечено увеличение медианы выживаемости (12,8 мес в группе больных, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме IP, и 9,4 мес в группе ЕР). 1-летняя и 2-летняя выживаемость составили 58 и 19,5%, 38 и 5% соответственно. Для подтверждения этих результатов в США было проведено другое исследование, при этом непосредственная эффективность и отдаленные результаты лечения в группах были практически одинаковыми. Возможно, расхождение результатов американского и японского исследований объясняется биологическими особенностями метаболизма препаратов у разных популяций пациентов, а также отличиями в дозах и режимах приема препаратов.
Высокодознаяхимиотерапия. Поданным метаанализа, эффективность химиотерапии в диапазоне доз, не требующих трансплантации ГСК, не увеличивается при повышении дозы. Результаты высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией ГСК остаются плохими. При сравнении высокодозного режима и трансплантации ГСК с традиционными схемами химиотерапии было показано, что этот метод увеличивает время до появления рецидива, но не повышает общую выживаемость.
Продолжительность лечения
В большинстве рандомизированных исследований не выявлено увеличения продолжительности жизни при удлинении курсов химиотерапии. В некоторых исследованиях показано отсутствие преимуществ пролонгированной терапии 1-й линии перед лечением рецидива. Оптимальная продолжительность лечения МРЛ составляет 4—6 мес.
2-я линия химиотерапии. Эффективных режимов лечения пациентов с рецидивом заболевания не разработано. Единственный препарат, одобренный для терапии 2-й линии при МРЛ, — топотекан, вызывающий ремиссию у 20—40% пациентов с чувствительными опухолями (пациенты, у которых заболевание рецидивирует через 3 мес или более после завершения 1-й линии) с медианой выживаемости 22—27 нед. Для пациентов с нечувствительной к лечению опухолью (прогрессирует в течение 3 мес после завершения 1-й линии) частота ремиссий при 2-й линии в исследованиях II фазы составляет только 3—11%, медиана выживаемости — 20 нед. Эффективность других схем (этопозид внутрь и комбинация циклофосфамид + доксорубицин + винкристин) показана ниже.
Химиолучевая терапия
Колебания эффективности химиотерапии в сочетании с облучением грудной клетки в разных исследованиях во многом связаны
с различиями схем химиотерапии и режимов комбинирования двух методов (одновременный, последовательный, «сэндвич»-режим). Согласно результатам двух метаанализов, облучение грудной клетки приводит к небольшому, но значительному увеличению продолжительности жизни и улучшению непосредственного эффекта. Однако оптимальная последовательность химиотерапии и лучевой терапии окончательно не выявлена. В частности, в одном из рандомизированных исследований сравнивали гиперфракционное облучение 2 раза в день с облучением 1 раз в день; в обоих случаях одновременно назначали 4 цикла ЕР. При облучении 2 раза в день продолжительность жизни была значительно выше (медиана выживаемости 23 и 19 месс, 5-летняя выживаемость 26 и 16% соответственно), хотя при этом повышалась и частота эзофагитов III степени. В другом рандомизированном исследовании раннее облучение грудной клетки в составе комбинированного лечения местного МРЛ оказалось более эффективным, чем позднее или консолидирующее облучение. На основании полученных данных пациентам с ограниченной опухолью и удовлетворительном состоянием можно рекомендовать одновременную химиолучевую терапию, предпочтительно с гиперфракционным облучением 2 раза в день.
Профилактическое облучение головного мозга
Профилактическое облучение головы не увеличивает продолжительность жизни, но снижает риск метастазирования в головной мозг и нарушений сознания. Однако при метаанализе семи рандомизированных исследований профилактического облучения головы было выявлено значительное увеличение 3-летней выживаемости (на 5,4%). Отмечали увеличение времени до прогрессирования и снижение риска метастазирования в головной мозг.
Паллиативное лечение
Лучевая терапия
Паллиативная лучевая терапия часто помогает купировать болевой синдром при метастазах в кости и неврологические симптомы у пациентов с метастазами в головной мозг. Облучение грудной клетки способствует предупреждению кровохарканья, синдрома верхней полой вены, обструкции дыхательных путей, сдавления гортанного нерва и других осложнений.
В качестве склерозирующих препаратов обычно используют доскициклин, тальк и блеомицин. Основным недостатком блеомицина является его стоимость. Введение талька эффективно, но требует торакоскопии и общей анестезии. В настоящее время проходят углубленные рандомизированные исследования.
Брахитерапия
Пациентам с бронхиальной обструкцией, получившим максимальные дозы наружного облучения, временное облегчение может принести эндобронхиальная высокодозная лучевая терапия.
Кахексия
Улучшить аппетит некоторых пациентов помогает мегэстрола ацетат в дозе 160—800 мг в день.
Химиотерапия
Химиотерапия снижает выраженность симптомов, связанных с опухолью (в частности, боли, кашля, кровохарканья и дыхательной недостаточности), как при HMPJI, так и при Мелкоклеточном раке легких .
Колониестимулирующие факторы
Филграстим (гранулоцитарный КСФ) снижает частоту нейтропени- ческих лихорадок, среднюю продолжительность нейтропении, длитель¬ность госпитализации и лечения антибиотиками. Однако клинического эффекта от поддерживающего применения эффективных доз выявлено не было. Кроме того, КСФ необходимо с осторожностью использовать у пациентов, получающих комбинированную химиолучевую терапию. По данным SWOG, применение сарграмостима (гранулоцитарный и макрофагальный КСФ) одновременно с химиотерапией и облучением грудной клетки приводит к повышению частоты тромбоцитопений по сравнению с химиолучевой терапией без КСФ.
Слабость
При выраженной слабости помогают стимуляторы, например метилфенидат.
Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта
Злокачественные опухоли ЖКТ (пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки и анального канала) составляют примерно 14% всех онкологических заболеваний в США и служат причиной около 15% смертей от раковых заболеваний. Наиболее часто встречается РТК, реже — рак прямой кишки, желудка, пищевода, тонкой кишки и анального канала. Несмотря на то, что хирургический метод остается основным радикальным способом лечения, все большее значение приобретают лучевая терапия и химиотерапия, которые в некоторых случаях (например, при адъювантной химиотерапии) увеличивают число больных, излеченных хирургическим путем. С помощью операции также возможно излечение отдельных пациентов с изолированными метастазами РТК. При выраженной диссеминации злокачественного процесса химиотерапия, как правило, малоэффективна. Эффективность современных схем комбинированной химиотерапии достигает 60%, при этом у многих больных наблюдается стабилизация заболевания. Следует заметить, что при значительном временном улучшении состояния или увеличении продолжительности жизни не столь важно, наступает ли оно в результате частичной ремиссии или при стабилизации. Для изучения особенностей течения болезни и эффективности различных методик лечения проводятся различные клинические исследования (часто многоцентровые), участие пациентов в которых следует приветствовать.
