Мезотелиома

Мезотелиома - редкое злокачественное новообразование, развивающееся из мезотелия плевры или брюшины. Источником мезотелиомы могут быть плевра, брюшина, перикард, а также влагалищная оболочка яичка. В настоящее время проводятся дополнительные исследования, посвященные выяснению роли SV40 в возникновении мезотелиомы. К другим этиологическим факторам, способствующим развитию мезотелиомы, относятся: воздействие ионизирующего излучения в анамнезе, а также редкие семейные формы.

Мезотелиома, клинические проявления 

Наиболее частые клинические проявления мезотелиомы плевры - затруднение дыхания при физической нагрузке и одышка. Большинство врачей при выявлении данной симптоматики назначают рентгенографию грудной клетки, в этом случае обнаруживается односторонний плевральный выпот. В редких случаях опухоль является случайной находкой при плановой рентгенографии грудной клетки. Больные также могут жаловаться на боль в грудной клетке, не связанную с дыханием. Данный симптом имеет существенную диагностическую ценность, поскольку позволяет выявить пациентов с неоперабельными опухолями (в подобных случаях боль обусловлена прорастанием опухоли в грудную клетку). Также могут наблюдаться: несимметричность дыхательных движений, похудание, потливость по ночам и наличие подкожного объемного образования.

В чем сложность диагностики?

При впервые обнаруженном плевральном выпоте проводится торакоцентез, чтобы установить природу выпота. Зачастую у пациентов наблюдаются отрицательные результаты цитологического исследования, в подобных случаях для диагностики мезотелиомы нередко проводят повторные пункции. Из-за частых отрицательных результатов цитологического исследования его нельзя считать надежным методом диагностики мезотелиомы. Кроме того, при цитологическом исследовании зачастую не удается установить гистологический вариант мезотелиомы, что имеет значение для оценки прогноза.
Лучший метод диагностики мезотелиомы торакоскопическая биопсия. Этот метод обладает целым рядом преимуществ. Во-первых, он дает возможность хирургу оценить глубину инвазии опухоли в висцеральную и париетальную плевру. Во-вторых, биопсия осуществляется под контролем зрения, что крайне важно для постановки правильного гистологического диагноза. Наконец, при торакоскопии можно выполнить плевродез, что позволяет предотвратить повторный выпот. Стоит отметить, что очаги мезотелиомы могут возникать в месте проведенной ранее биопсии. 
Для обследования больных с впервые выявленной мезотелиомой применяют компьютерную томографию (КТ), позитронно- эмиссионную томографию (ПЭТ) и магнитнорезонансную томографию (МРТ). При КТ с контрастированием часто выявляют циркулярные дольчатые плевральные шварты в сочетании с выпотом в плевральной полости или без него. С помощью КТ можно выявить плевральные бляшки, свидетельствующие о предшествующем контакте с асбестом, а также распространение опухоли на междолевую плевру. Однако КТ не всегда позволяет точно определить, прорастает ли опухоль в грудную стенку или диафрагму. Оценка указанных параметров очень важна, особенно если планируется хирургическое лечение мезотелиомы. В подобных ситуациях целесообразно использовать МРТ, которая позволяет оценить как прорастание в грудную стенку, так и в диафрагму. Поскольку большинство мезотелиом ПЭТ-позитивны, в последнее время для диагностики этих опухолей все более широко применяется ПЭТ с фтордезоксиглюкозой. Так же как и при раке легкого, этот метод исследования позволяет выявить микрометастазы у больных, которым планируется хирургическое лечение. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить диагностическую ценность ПЭТ с фтордезоксиглюкозой при локализованных и местнораспространенных формах мезотелиомы.

Стадирование

В литературе описано немало классификаций для определения стадии мезотелиомы плевры, в то время как для мезотелиомы брюшины такой классификации не разработано. Основная цель при определении стадии мезотелиомы плевры - определение прогноза, а также выявление больных, у которых возможно хирургическое лечение. Наиболее широко используется классификация Международной группы по изучению мезотелиомы (the International Mesothelioma Interest Group - IMIG), представляющая собой видоизмененную классификацию TNM. Точно установить стадию мезотелиомы, основываясь на результатах лучевой диагностики, затруднительно, часто это удается сделать только во время операции.

Прогностические факторы мезотелиомы 

На сегодняшний день не существует радикальных методов лечения мезотелиомы. Медиана выживаемости больных с впервые выявленным заболеванием составляет от 6 до 18 мес. Мезотелиома (даже при отсутствии лечения) может протекать поразному, поэтому разработано несколько систем оценки прогноза, позволяющих выделять подгруппы больных с различным прогнозом. Наиболее широко используются системы оценки прогноза, разработанные Исследовательской группой по изучению рака и лейкозов, а также Европейской организацией по исследованиям и лечению злокачественных опухолей. К группе с неблагоприятным прогнозом относятся больные с саркоматоидным типом мезотелиомы, с тяжелым общим состоянием, а также пациенты с болями в груди (что указывает на прорастание опухоли в грудную стенку). Кроме того, ухудшает прогноз наличие синдрома системной воспалительной реакции на мезотелиому, что проявляется лейкоцитозом и тромбоцитозом.

Лечение мезотелиомы

На сегодняшний день не существует единых стандартов лечения мезотелиомы. Одна из причин - отсутствие рандомизированных клинических испытаний, в которых сравнивались бы различные методы лечения. Применяются самые разные подходы к лечению мезотелиомы - от паллиативного лечения и химиотерапии до обширных оперативных вмешательств, выбор того или иного подхода зависит от возраста больного, сопутствующих заболеваний, а также общего состояния.
Реальная эффективность отдельных методов лечения мезотелиомы не определена. Это связано с такими причинами, как редкость заболевания, недостаточное количество рандомизированных исследований, отсутствие единого подхода к определению стадии, различия между гистологическими вариантами мезотелиомы, неравнозначность прогностических факторов, а также трудности оценки эффективности лечения с помощью КТ и других методов лучевой диагностики. На данный момент неясно, увеличивает ли какой-нибудь метод лечения выживаемость больных мезотелиомой по сравнению с использованием только паллиативной терапии. Заболевание протекает по разному, поэтому преимущества, выявленные в клинических испытаниях, могут быть обусловлены отбором больных. У многих больных нужно контролировать объем плеврального выпота и нет необходимости сразу же применять системное или местное лечение. В настоящее время в ряде продолжающихся клинических испытаний изучается эффективность лечения в сравнении с паллиативной терапией.

Хирургическое лечение 

Для некоторых больных мезотелиомой оптимальным вариантом является хирургическое лечение. Один из доводов в пользу такого лечения заключается в том, что для мезотелиомы характерно местное распространение процесса на соседние структуры, такие как грудная стенка и средостение, до появления отдаленных метастазов. Таким образом, оперативное вмешательство может иметь и лечебный, и паллиативный эффект. Используются два основных вида операций: плевропневмонэктомия (ППЭ), а также плеврэктомия/декортикация (П/Д). ППЭ заключается в резекции единым блоком париетальной плевры, легкого, перикарда и диафрагмы. Затем выполняется пластика диафрагмы и перикарда с помощью тефлоновых заплат. П/Д, напротив, предусматривает резекцию париетальной и медиастинальной плевры и пораженных мезотелиомой участков диафрагмы и перикарда, при этом легкое остается на месте. Поскольку обычно края резекции не содержат здоровых тканей, на сегодняшний день не вполне понятно, соответствуют ли обе эти операции принципам онкологической хирургии. 
Мнения относительно хирургического лечения мезотелиомы расходятся. В частности, непонятно, приводит ли хирургическое лечение к увеличению выживаемости, а также улучшению качества жизни больных. Изучению данного вопроса посвящены два клинических испытания, проводимых в Великобритании. Первое из них - радикальное хирургическое лечение (MARS) мезотелиомы. В этом исследовании принимают участие больные с операбельными формами мезотелиомы; сначала им проводят химиотерапию, после чего случайным образом распределяют на тех, кому далее проводится ППЭ, и тех, кому проводится другое лечение. Главный критерий оценки в этом испытании - общая выживаемость, причем учитывается влияние ППЭ не только на общую выживаемость, но и на качество жизни больных. Второе испытание называется MesoVATS, в нем больные с впервые диагностированной мезотелиомой и наличием выпота в плевральной полости случайным образом распределяются на группы, в одной из которых проводится плевродез тальком, а в другой - торакоскопическая (VATS) плеврэктомия. Критерии оценки в этом испытании включают однолетнюю выживаемость, уменьшение выпота и качество жизни больных в двух указанных группах. Оба испытания помогут определить, какой вклад вносит операция в лечение больных мезотелиомой.
Несмотря на хирургическое лечение, у большинства больных наблюдается рецидив мезотелиомы. В какой-то мере частота рецидивов определяется типом операции. У больных, перенесших ППЭ, могут развиваться местные рецидивы на стороне операции, хотя более характерно появление отдаленных метастазов. После П/Д, напротив, имеется склонность к местному рецидивированию. Чтобы снизить частоту 
развития местных рецидивов и отдаленных метастазов, используют фотодинамическую терапию, внутриполостную химиотерапию, а также адъювантную и неоадъювантную системную химиотерапию.

Химиотерапия мезотеломы

Cчитается, что мезотелиома устойчива к системной химиотерапии, в клинических испытаниях для лечения мезотелиомы пробовали применять большинство препаратов. Наибольшую эффективность в режиме монотерапии показали антифолаты, производные платины (цисплатин и карбоплатин), винорелбин, а также гемцитабин. Препараты вводят не только внутривенно, но также в плевральную или брюшную полость. В III фазе клинического испытания сравнивалась эффективность комбинации цисплатина и пеметрекседа с монотерапией цисплатином в качестве начального лечения больных мезотелиомой. Было показано, что частота ремиссий (41%) и медиана выживаемости (12 мес.) выше в группе больных, получавших комбинированную химиотерапию, по сравнению с теми, кто получал монохимиотерапию (16,7 и 9,3% соответственно). На основании результатов указанного исследования комбинация цисплатина и пеметрекседа была официально одобрена FDA для лечения мезотелиомы и включена в стандарты терапии данного заболевания. 
Также проведены исследования и показана эффективность альтернативных химиотерапевтических средств, в частности фолатов (ралтитрексид, цисплатин/ралтитрексид), антиметаболитов (гемцитабин; цисплатин/гемцитабин), а также производных платины (карбоплатин; карбоплатин/пеметрексед). На сегодняшний день продолжаются исследования, посвященные эффективности второй линии химиотерапии при мезотелиоме.
Помимо химиотерапии, исследуется возможность использования при мезотелиоме таргетных препаратов. Согласно предварительным результатам, ни ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (гефитиниб и эрлотиниб), ни ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (иматиниб) не обладают активностью в отношении мезотелиомы. Поскольку опухоль характеризуется высокой активностью ангиогенеза, высокую эффективность показала монотерапия ингибиторами ангиогенеза, такими как SU5416, талидомид и РТК787. Наконец, к данному моменту завершена II фаза крупного рандомизированного клинического испытания, посвященного изучению эффективности бевацизумаба (моноклональные антитела к фактору роста эндотелия); результаты данного исследования еще не опубликованы.

Лучевая терапия

 У большинства больных мезотелиомой химиотерапия малоэффективна. Лучевую терапию часто применяют с паллиативной целью, а также чтобы снизить вероятность прорастания опухоли в зоны, где выполнялись оперативные вмешательства или производилась биопсия. Кроме того, облучение пораженной половины грудной клетки используют после ППЭ. Поскольку во многих случаях после ППЭ по краю резекции (или очень близко от него) обнаруживают опухолевые клетки, лучевая терапия позволяет снизить частоту местных рецидивов. У больных с начальными стадиями мезотелиомы, которым было проведено облучение пораженной половины грудной клетки, меньше риск рецидива в зоне операции, но значительно выше риск получить отдаленные метастазы. При лечении большинства таких больных применяют сочетание хирургического лечения, химиотерапии и лучевой терапии.