Лечение немелкоклеточного рака легкого
Гистологические особенности. Хотя гистологические различия (аденокарцинома, крупноклеточный рак, плоскоклеточный рак) влияют на клиническое течение и проявления HMPJI, выбор тактики ведения пациента от них практически не зависит. Однако существуют два исключения. Во-первых, это бронхоальвеолярный рак (узловой и диффузный), чаще развивающийся у никогда не куривших молодых женщин, при котором наиболее высока эффективность ингибиторов EGFR. Во-вторых, у пациентов с плоскоклеточным раком при применении бевацизумаба (моноклинального антитела к VEGF) чаще развивается кровохарканье.
Определение стадии заболевания
Прогноз при HMPJI и его лечение зависят в основном от стадии заболевания в момент установления диагноза. Необходимо отметить следующее:
•вторичный узел в той же доле легкого, что и первичный, определяют как Т4, тогда как в другой доле — как отдаленный метастаз (М );
•экссудативный плеврит также оценивают как Т4, даже при отрицательном результате цитологического исследования.
Международная классификация рака легкого по системе TNM
Первичная опухоль (Т)
Тх Недостаточно данных для оценки первичной опухоли, выявление клеток рака в мокроте или в смыве из бронхов, рентгенологически и при бронхоскопии опухоль не определяет
Т0 Первичная опухоль не определяется
Т. Carcinoma in situ
IS
Tj Опухоль до 3 см, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без поражения последней и бронхоскопических признаков инвазии проксимальнее долевого бронха _
Т1а Опухоль до 2 см
Т1б Опухоль более 2 см, но менее 3 см
Т2 Опухоль более 3 см, но менее 7 см или любая опухоль, распространяющая на главный бронх не менее чем на 2 см от киля бифуркации трахеи, или прорастающая в висцеральную плевру, или сопровождающая ателектазом, но не всего легкого
Т Опухоль более 3 см, но менее 5 см
Т2 Опухоль более 5 см, но менее 7 см
Т3 Опухоль более 7 см или любого размера, распространяющаяся на грудную стенку, диафрагму, медиастинальную плевру, перикард, или на главный бронх менее на 2 см от киля трахеи, но без вовлечения последнего, или опухоль с ателектазом либо пневмонией всего легкого; или отдельный опухолевый узел (метастаз) в той же доле легкого
Т4 Опухоль любого размера, распространяющаяся на средостение, сердце (миокард), магистральные сосуды (аорта, общий ствол легочной артерии, верхняя полая вена), трахею, пищевода, тела позвонков, возвратный нерв, киль трахеи или отдельный опухолевый узел (метастаз) в другой доле ипсилатерального легкого
Вовлечение лимфатических узлов (N)
Nx Региональные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в региональных лимфатических узлах
N1 Метастатическое поражение внутрилегочных, ипсилатеральных бронхопульмональных и/или лимфатических узлов корня легкого, включая их вовлечение путем непосредственного распространения самой опухоли
N2 Метастатическое поражение ипсилатеральных лимфатических узлов средостения и/или бифуркационных
N3 Поражение контралатеральных средостенных и/или корневых лимфатических узлов и/или лимфатических узлов на стороне поражения или противоположной стороне
Отдаленные метастазы (М)
Мх Отдаленные метастазы не могут быть оценены
М1 Нет отдаленных метастазов
М2 Отдаленные метастазы имеются
М3 Отдельный опухолевый узел (метастаз) в контрлатеральном легком или опухоль со злокачественным цитологически подтвержденным плевральным или перикардиальным выпотом
М4 Другие отдаленные метастазы
Степень дифференцировки (G)
G Степень дифференцировки оценить невозможно
G1 Высокодифференцированный рак
G2 Умереннодифференцированный рак
G3 Низкодифференцированный рак
g4 Недифференцированный
Прогноз для пациентов с HMPJI IIIB стадии «влажной» формы (с плевральным или перикардиальным выпотом) аналогичен прогнозу для пациентов с диссеминированным раком, таким образом, «влажную» форму IIIВ стадии часто включают в исследования вместе с диссеминированными формами рака, в то время как «сухую» обычно относят к местнораспространенным.
Предоперационная оценка
Диагноз рака легкого ставят, как правило, после эндобронхиальной или чрескожной тонкоигольной биопсии. Заболевание обычно выявляют при рентгенографии органов грудной клетки, тем не менее для оценки распространенности первичной опухоли, выявления ее прорастания в средостение или увеличения лимфатических узлов, а также для поиска других узлов при планировании оперативного лечения необходимо провести КТ. КТ верхнего отдела живота проводят что бы исключить метастазы в печень и надпочечники. (Метастазы в надпочечники следует дифференцировать от доброкачественных аденом надпочечников.) При болях в костях и в грудной клетке, а также больным с повышенной концентрацией кальция или активностью ЩФ показана сцинтиграфия. При отсутствии признаков поражения ЦНС магнитно-резонансную томографию (МРТ) и КТ головы обычно не проводят.
Метастазы в лимфатические узлы средостения — один из основных факторов, определяющих операбельность опухоли. На протяжении долгого времени «золотым стандартом» определения стадии заболевания считали медиастиноскопию, проводимую при увеличении лимфатических узлов средостения более 1 см (по данным КТ). Недавно в качестве дополнительной методики стали использовать позитронноэмиссионную томографию (ПЭТ) с 18Р-флуородеоксиглюкозой. Чувствительность и специфичность ПЭТ выше, чем КТ, таким образом, она позволяет пациентам с распространенным заболеванием (как в пределах грудной клетки, так и вне ее) избежать ненужного инвазивного вмешательства. Однако пока неясно, способна ли ПЭТ заменить медиастиноскопию, так как возможны ложноположительные (при воспалительных процессах) и ложноотрицательные результаты (при опухолях легких с низкой метаболической активностью, таких как бронхоальвеолярный рак или карциноид).
Перед хирургическим вмешательством необходима оценка функции легких. Частота послеоперационных осложнений повышается, если ОФВ, менее 800-1000 мл, предоперационная максимальная произвольная вентиляция менее 35% расчетного уровня, диффузионная емкость СО менее 60% расчетного уровня, парциальное давление кислорода (р02) артериальной крови менее 60 мм рт.ст. или парциальное давление углекислого газа (рС02) более 45 мм рт.ст.
Лечение
I стадия. Основным методом лечения рака легкого I стадии HMPJI является хирургический (лобэктомия); 5-летняя выживаемость достигает 60—80%. При наличии противопоказаний к операции и сохраненной функции легких можно проводить высокодозную лучевую терапию, 5-летняя выживаемость примерно в 20% случаев. Опухоли IB стадии (T2N0) хуже поддаются лечению, чем IA стадии (T,N0). В этом случае целесообразно проведение адъювантной (послеоперационной) химиотерапии: метаанализ, проведенный в 1995 г., показал статистически значимые преимущества оперативного вмешательства с последующей химиотерапией в сравнении с хирургическим лечением (р=0,07). Рандомизированные клинические испытания адъювантной химиотерапии с использованием двухкомпонентных схем на основе препаратов платины продемонстрировали значительное увеличение продолжительности жизни пациентов В исследовании Cancer and Leukemia Group В (CALGB; протокол 9633) сравнивали эффективность адъювантной терапии по схеме карбоплатин + паклитаксел (4 цикла) и динамическое наблюдение после полной резекции IB стадии HMPJI. По предварительным данным, применение адъювантной терапии привело к значительному повышению 4-летней выживаемости (71 и 59%). В исследовании National Cancer Institute of Canada JBR.10 (NCIQ сравнивали эффективность адъювантной терапии по схеме цисплатин + винорелбин (4 цикла) и динамическое наблюдение после полной резекции IB и II стадий HMPJI (исключая T3N0). У больных с IB-IIIA стадиями HMPJI при использовании комбинированной терапии отмечали улучшение 5-летней выживаемости на 15% (69 и 54%).
Преимущества адъювантной химиотерапии у пациентов с IA стадией рака менее очевидны. При сравнении адъювантной терапии UFT (производное 5-фторурацила, тегафур + урацил) с динамическим наблюдением у больных HMPJI (73% IA стадии, 27% IB стадии) было продемонстрировано небольшое, но статистически значимое повышение 5-летней выживаемости в группе адъювантной терапии (88 и 85%). Однако при более детальном анализе было отмечено, что 5-летняя выживаемость увеличилась лишь у пациентов с IB стадией (85 и 74%), при IA стадии отличий выявлено не было (89 и 90%). С учетом этих данных больным с IB стадией в хорошем общем состоянии после радикальной резекции опухоли
Рандомизированные исследования адъювантной химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого
Исследование Абсолютное увеличение медианы выживаемости пациентов
Стадия Количество Схема химиотерапии
• Карбоплатин AUC 6 в 1 -й день 12% CALGB 9633 (2004)
Паклитаксел 200 мг/м2 внутри- (4-летняя) венно в 1-й день каждые 3 нед, 4 цикла
IB, II 482 • Цисплатин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни каждые 4 нед, 4 цикла
15% (5-летняя)
NCIC JBR.10 (2005)
• Винорелбин 25 мг/м2 внутривенно еженедельно, 16 нед
IB, II, 840 • Цисплатин 100 мг/м2 внутри- IIIA венно в 1 -й день каждые 4 нед,
4 цикла
9% (5-летняя) 8% (7-летняя)
Adjuvant
Navelbine
International
Trialist
Association
• Винорелбин 30 мг/м2 внутривенно еженедельно, 16 нед
International Adjuvant Lung Cancer Trial (2004)
• Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в 1, 22,43 и 64-й дни или 100 мг/м2 в 1,29, 57-й дни (или 100 мг/м2 в 1, 29, 57, 85-й дни или 120 мг/м2 внутривенно в 1, 29, 71-й дни)
12% (4-летняя)
•Виндезин 3 мг/м2 или винбластин 4 мг/м2 внутривенно еженедельно в 1—29-й дни, затем каждые 2 нед после 43 дней до последнего введения цисплатина или винорелбин 30 мг/м2 внутривенно еженедельно, в 1-й день недели до последнего введения цисплатина или этопозид 100 мг/м2 внутривенно в 1—3-й дни при каждом введении цисплатина
целесообразно назначать адъювантную химиотерапию с применением двухкомпонентных схем на основе комплексных соединений платины. Для обоснования проведения адъювантной химиотерапии пациентам с IA стадией необходимы дополнительные исследования.
После резекции опухоли при I стадии у больных повышен риск развития вторичных опухолей легких (примерно 2—3% в год).
Ни витамин А, ни его производные, например бетакаротен или цисретиноевая кислота, не приносят пользы при химиопрофилактике и, вопреки некоторым убеждениям, даже могут навредить пациентам. Действие других веществ, таких как препараты селена, в настоящее время исследуется.
II стадия. Оперативное вмешательство — стандартный компонент тактики лечения HMPJI II стадии. Клиническое течение заболевания и стратегия лечения рака T3N0 отличаются от таковых для III стадии N2, и поэтому эту подгруппу также относят к II стадии. Пациентам с прорастанием опухоли в грудную стенку проводят резекцию пораженных ребер и окружающей легочной ткани. Дефекты грудной стенки затем закрывают при помощи мышц или сетками из марлекса и метилметакрилата. Часто назначают послеоперационную лучевую терапию, при этом 5-летняя выживаемость может превышать 50%.
Целесообразность проведения адъювантной химиотерапии у пациентов с HMPJI II стадии была доказана многочисленными рандомизированными исследованиями. Результаты одного из первых рандомизированных исследований были опубликованы в 2004 г Сравнивали отдаленные результаты радикальной резекции HMPJI (патологическая I—IIIA стадия) у пациентов, подвергшихся только хирургическому лече¬нию или комбинированному оперативному и химиотерапевтическому лечению с использованием 3—4 циклов двухкомпонентной химиотера¬пии на основе цисплатина. Второй препарат в комбинации (этопозид, винбластин, винорелбин или виндезин®) и дополнительное облучение грудной клетки в разных институтах были различными. По данным это¬го многоцентрового исследования, было показано увеличение общей 5-летней выживаемости при применении химиотерапии на 5% (с 40 до 45%). По данным другого исследования, химиотерапия оказалась еще более эффективной. При этом у больных с IB—IIIA стадиями сравнивали эффективность адъювантной химиотерапии (4 цикла схемы цисплатин + винорелбин) с динамическим наблюдением. Согласно предварительным результатам, 5-летняя выживаемость увеличилась (51 и 43%), однако положительный эффект отмечали только у пациентов со II и IIIA стадиями. Эти данные, а также результаты исследования NCIC, описанные выше, позволили рекомендовать адъювантную химиотерапию на основе препаратов платины пациентам с IB, II и IIIA стадиями HMPJI после радикальной резекции опухоли.
Местнораспространенное заболевание (IIIA-IIIB стадии)
Лечение местнораспространенного HMPJI — одна из самых спорных проблем в лечении рака легкого. Интерпретация результатов клинических исследований затруднена обилием диагностических методик и классификаций, а также гетерогенностью опухолей: от небольших опухолей в IIIA стадии (N, с микроскопическими поражениями; N2, выявляющимися только во время операции или при медиастиноскопии) до крупных метастазов N2 (аденопатия, четко видимая при рентгенографии грудной клетки, или поражение различных групп лимфатических узлов) и явно неоперабельной IIIB стадии.
Небольшая опухоль IIIA стадии
Оптимальное лечение при небольшой опухоли IIIA стадии четко не определено. Усилия исследователей направлены на выявление наилучших комбинированных подходов, нацеленных, прежде всего, на предупреждение местного распространения опухоли (операция и лучевая терапия) и метастазирования (химиотерапия). Возможные варианты включают оперативное вмешательство с последующей адъювантной химиотерапией, предоперационную химиотерапию с последующей операцией или химиолучевую терапию.
В качестве основного метода лечения II стадии и ранней IIIA стадии HMPJI (клинически обнаруживаемые N0 или N,) применяют хирургический метод. Однако даже при радикальной резекции вероятность излечения остается невысокой, что заставляет применять адъювантную химиотерапию и лучевую терапию. При плоскоклеточном раке легкого послеоперационная лучевая терапия снижает частоту местного рецидива после резекции опухоли II и III стадий, но не увеличивает продолжительность жизни. Рандомизированные исследования эффективности адъювантной химиотерапии на основе цисплатина подтвердили увеличение 5-летней выживаемости с 5 до 15%, и в настоящее время пациентам в хорошем состоянии со II или IIIA стадией HMPJI назначают двух- компонентные схемы с цисплатином.
Несмотря на то, что традиционным методом лечения пациентов с N2 остается комбинированная химиолучевая терапия, в последнее время изучают роль оперативного вмешательства. В двух небольших рандомизированных исследованиях (40 пациентов) сравнивали эффективность оперативного вмешательства в сочетании с неоадъювантной химиотерапией и без нее. В одном из них оценивали целесообразность предоперационной химиотерапии (митомицин + ифосфамид + цисплатин, 3 курса) у пациентов с IIIA стадией заболевания; все больные получали также послеоперационную лучевую терапию на область средостения.
Медиана выживаемости 30 пациентов, получивших неоадъювантную химиотерапию, составила 26 мес, больных, леченных только хирургическим путем, — 8 мес.
В исследовании M.D. Anderson Cancer Center сравнивали отдаленные результаты хирургического лечения с химиотерапией (циклофосфамид + этопозид + цисплатин, 3 цикла до операции и 3 цикла после операции) и без нее. Медиана выживаемости составила 21 мес (28 пациентов) и 14 мес (32 пациента) соответственно.
В более крупном рандомизированном исследовании французские врачи сравнили эффективность оперативного вмешательства с неоадъювантной химиотерапией по схеме митомицин + ифосфамид + цисплатин или без нее у 355 пациентов с операбельной I стадией (кроме T,N0), II и IIIA стадиями (включая N,). Различия медиан выживаемости в этих двух группах были статистически незначимыми (37 и 26 мес; />=0,15). Однако при более детальном анализе было выявлено, что применение неоадъювантной химиотерапии улучшает отдаленные результаты лечения больных с N0 и N, (но не N2).
В другом рандомизированном многоцентровом исследовании оценивали эффективность оперативного вмешательства в сочетании с химио- лучевой терапией. Больным с IIIA стадией после лучевой терапии 45 Гр и двух циклов химиотерапии по схеме цисплатин + этопозид проводили либо операцию, либо поддерживающую лучевую терапию с двумя дополнительными циклами химиотерапии. По данным промежуточного анализа, при комбинированной терапии (операция и химиолучевая терапия) отмечали значительное увеличение 5-летней выживаемости (22 и 11% соответственно; />=0,017). Несмотря на некоторое увеличение общей 5-летней выживаемости после трехкомпонентного лечения, оно было статистически незначительным (27 и 20%; />=0,1). Смертность в результате осложнений лечения после операции была выше (8 и 2%), большинство летальных исходов наблюдали после пневмонэктомии. Таким образом, роль оперативного вмешательства при IIIA стадии HMPJI остается неоднозначной, особенно у пациентов, нуждающихся в правосторонней пневмонэктомии.
Отдаленные результаты лечения HMPJI с N2 лучше, если после неоадъювантной терапии метастазы в лимфатические узлы не определяются. Этот факт побудил некоторых специалистов исследовать лимфатические узлы после предоперационной терапии. Если метастазы в них сохраняются, радикальную операцию не проводят, и пациенты продолжают получать химиолучевую терапию. Надо отметить, что после
химиолучевой терапии смертность от правосторонней пневмонэктомии достигает 20%.
Согласно этим данным, уровень доказательности преимуществ неоадъювантной химиотерапии перед адъювантной невысок, хотя в пользу последней свидетельствуют некоторые теоретические предположения, в частности тот факт, что пациенты лучше переносят предоперационную химиотерапию, нежели послеоперационную. В настоящее время ожидаются публикации результатов новых рандомизированных исследований.
Опухоли Панкоста
Опухоли Панкоста — опухоли верхней доли легкого, вовлекающие плечевое сплетение и часто сопровождающиеся синдромом Бернара-Горнера или болями в плече и руке вследствие деструкции ребер или вовлечения нервных корешков С8 и Th, (или сочетания обеих этих причин). Оптимальным методом лечения опухоли Панкоста является сочетание лучевой терапии с операцией. 5-летняя выживаемость варьирует от 25 до 50%. В настоящее время изучается эффективность предоперационной химиолучевой терапии.
Крупные опухоли IIIA стадии (N2) и IIIB стадии без плеврального выпота. Такие опухоли считают неоперабельными; применяют комбинированную химиолучевую терапию или, при IIIB стадии с опухолевым выпотом, химиотерапию.
Методом выбора лечения пациентов с крупными или неоперабельными опухолями IIIA или IIIB стадии без плеврального выпота является химиолучевая терапия. Преимущества химиолучевой терапии перед лучевой терапией с увеличением медианы выживаемости были продемонстрированы в различных рандомизированных исследованиях. В настоящее время разрабатывается оптимальный режим (одновременное или последовательное сочетание облучения с химиотерапией), определяются дозы лучевой терапии и схемы химиотерапии.
По данным японского рандомизированного исследования, одновременное химиолучевое лечение по сравнению с последовательным увеличивает медиану выживаемости на 3 мес. Этот феномен подтвердился результатами исследования Radiation Therapy Oncology Group: отмечена более высокая эффективность одновременного назначения химиотерапии по схеме цисплатин + винбластин с лучевой терапией, нежели последовательное химиолучевое лечение. Таким образом, несмотря на большую токсичность, одновременная химиолучевая терапия остается методом выбора при лечении пациентов в хорошем общем состоянии.
При химиолучевой терапии препараты назначают в полных дозах, в «радиосенсибилизирующих» дозах или используют комбинацию
обоих режимов. Одна из наиболее популярных схем для лечения HMPJI III стадии — карбоплатин + паклитаксел. Монотерапия карбоплатином в сочетании с лучевой терапией не приводит к увеличению эффективности, однако еженедельное введение карбоплатина AUC 2 и паклитаксела 50 мг/м2 одновременно с облучением в рандомизирован¬ных исследованиях II фазы дало многообещающие результаты.
Химиотерапевтические режимы химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого III стадии
Индукционная химиотерапия Химиотерапия консолидации (одновременно с облучением)
Этопозид 50 мг/м2 в 1—5-й и 29—33-й дни Этопозид 50 мг/м2 внутривенно в 1—5-й дни, 1 раз в 3 нед, всего 2 цикла
Цисплатин 50 мг/м2 в 1, 8,29, 36-й дни Цисплатин 50 мг/м2 внутривенно в 1 -й и 8-й дни, 1 раз в 3 нед, всего 2 цикла
ЕР + доцетаксел
Этопозид 50 мг/м2 в 1—5-й и 29—33-й дни Доцетаксел 75—100 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед, всего 3 цикла.
Цисплатин 50 мг/м2 в 1,8,29, 36-й дни Введение начинают через 4—6 нед после индукционной терапии
Карбоплатин + паклитаксел
Карбоплатин AUC 2 еженедельно Карбоплатин AUC 6 в 1-й день, 1 раз в 3 нед, всего 2 цикла
Паклитаксел 50 мг/м2 в течение 1 ч еженедельно Паклитаксел 200 мг/м2 внутривенно в течение 3 ч в 1-й день, 1 раз в 3 нед, 2 цикла
В последнее время также предпринимаются попытки повысить эффективность лечения путем назначения стандартных схем химиотерапии до или после еженедельной радиосенсибилизирующей химиотерапии, проводимой одновременно с лучевой терапией. В исследовании III фазы CALGB преимуществ индукционной химиотерапии в сопоставлении с одной лишь низкодозной химиолучевой терапией выявлено не было. Тем не менее в рандомизированном исследовании II фазы Southwest Oncology Group (SWOG) при назначении химиолучевой терапии в стандартных дозах (цисплатин + этопозид) с последующим введением доцетаксела были получены хорошие результаты.
IV стадия
Установлено, что химиотерапия повышает продолжительность жизни пациентов с диссеминированным HMPJI (1-летняя выживаемость составляет примерно 10% для нелеченных пациентов и 30—35% — после лечения). Цели лечения — паллиативная терапия и некоторое увеличение продолжительности жизни.
Основными факторами, позволяющими прогнозировать вероятность ремиссии и продолжительность жизни, являются соматический статус пациента и распространенность заболевания. У пациентов в плохом общем состоянии (ECOG от 2 до 4) эффективность лечения ниже, при этом переносят они его хуже. Однако, по данным ретроспективного анализа, продолжительность жизни пациентов с индексом ECOG 2 несколько выше. Благоприятными прогностическими факторами служат отсутствие потери массы тела, женский пол, нормальный уровень ЛДГ и отсутствие метастазов в кости и печень.
Схемы 1-й линии. При диссеминированном HMPJI и хорошем общем состоянии применяют двухкомпонентные схемы. Метаанализ крупных рандомизированных исследований выявил небольшое, но статистически значимое преимущество химиотерапии на основе препаратов платины в сравнении с симптоматической терапией. В то время как при симптоматической терапии медиана продолжительности жизни составляет 4-5 мес и 1-летняя выживаемость колеблется от 5 до 10%, современные режимы химиотерапии, включающие паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорелбин и иринотекан, повышают медиану выживаемости до 8—9 мес и 1-летнюю выживаемость до 35—40%. Кроме того, доказано улучшение состояния и качества жизни таких больных по сравнению с пациентами, получающими симптоматическую терапию.
Выбор химиотерапии
Ни одно из многочисленных рандомизированных исследований не выявило значительных преимуществ какого-либо двухкомпонентного режима.
Несмотря на трудности прямого сравнения схем на основе цисплатина и карбоплатина, метаанализ продемонстрировал незначительное преимущество цисплатина над карбоплатином с увеличением медианы выживаемости при ином спектре побочных эффектов. Для пациентов с диссеминированным НМРЛ эти небольшие различия не имеют клинического значения, однако при адъювантной терапии они могут оказаться важными.
Стандартные режимы лечения диссеминированного НМРЛ представлены ниже.
Цисплатин + винорелбин
•Цисгшатин 100 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Винорелбин 25 мг/м2 еженедельно.
Циклы повторяют каждые 4 нед.
Карбоялатив + паклитаксел + бевацизумаб
•Карбоплатин AUC 6 в 1-й день.
•Паклитаксел 225 мг/м2 внутривенно в 1-й день в течение 3 ч.
Циклы повторяют каждые 3 нед..
•Бевацизумаб 7,5 или 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед до прогрессировав- ноя заболевания.
Больным с плоскоклеточным раком или при наличии тромбоэмболии в анамнезе бевацизумаб, как правило, не назначают.
Цисплатин + гем цитабин
Цисплатин 100 мг/м2 внутривенно в 1-й день, 1
•Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в 1,8 и 15-й дни.
Циклы повторяют каждые 4 нед.
Цисплатин + гем цитабин
•Цисплатин 80 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни.
Циклы повторяют каждые 3 нед.
Карбоплатин + гемцитабин
Карбоплатин AUC 5 в 1-й день.
Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни.
Циклы повторяют каждые 3 нед. • , , _ А
Цисплатин + доцетаксел
•Цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
•Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
Циклы повторяют каждые 3 нед.
Карбоплатин + доцетаксел
•Карбоплатин AUC 6 в 1-й день.
•Доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день.
Циклы повторяют каждые 3 нед.
Ингибиторы ангиогенеза
Образование новых сосудов является одним из важных свойств опухоли; среди нормальных физиологических процессов, для которых оно характерно, можно упомянуть только заживление ран. Теоретические преимущества направленного подавления ангиогенеза заключаются в том, что эндотелиальные клетки являются диплоидными, немутировавшими, следовательно, вероятность развития лекарственной устойчивости у них мала.
Образование новых кровеносных сосудов стимулирует VEGF. Связываясь с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, VEGF инициирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, восстановление внеклеточного матрикса и васкуляризацию опухоли. Сейчас изучаются многие препараты, угнетающие ангиогенез (например, ингибиторы тирозинкиназы VEGFR), и показано увеличение продолжительности жизни больных НМРЛ при использовании бевацизумаба (авастина) — моноклональных антител к VEGF.
Бевацизумаб. Эффективность бевацизумаба оценивали в рандомизированном исследовании ECOG в комбинации со стандартной химиотерапией распространенного НМРЛ (карбоплатин + паклитаксел). 878 пациентов получали химиотерапию в сочетании с бевацизумабом (15 мг/кг) или без него каждые 3 нед, всего 6 циклов. При отсутствии прогрессирования пациенты продолжали принимать бевацизумаб до года. Больных с плоскоклеточным раком, метастазами в мозг, кровотечениями или геморрагическим синдромом в анамнезе, а также принимающих антикоагулянты пациентов исключали из исследования, поскольку II фаза исследований показала повышенный риск геморрагических осложнений при лечении бевацизумабом. В группе пациентов, получавших бевацизумаб, было отмечено увеличение медианы выживаемости (12,5 и 10,2 мес; /7=0,007), повышение частоты ремиссий (27,2 и 10,0%) и увеличение медианы времени до прогрессирования (6,4 и 4,5 мес).
Продолжительность лечения. Ни одно из четырех рандомизированных исследований не выявило различий в продолжительности жизни при длительной химиотерапии (более 6 циклов) в сравнении со стандартной (4—6 циклов). Таким образом, продолжение терапии до прогрессирования заболевания не может быть рекомендовано для повсеместного применения.
Трехкомпонентная химиотерапия
По данным большинства рандомизированных исследований, добавление в схему третьего препарата не увеличивает продолжительность жизни. Отмечали лишь повышение токсичности и стоимости лечения. Таким образом, трехкомпонентные режимы вне клинических исследований применять не рекомендуется.
Схемы без препаратов платины. С учетом токсичности цисплатина, в последнее время возрастает интерес к комбинациям, его не содержащим. Большинство рандомизированных исследований не выявило значительных различий продолжительности жизни при использовании платиновых режимов по сравнению с режимами без препаратов платины, хотя их профиль токсичности различен.
Изолированные метастазы в головной мозг. При наличии отдельных метастазов, доступных для резекции, хирургическое лечение с последующим облучением всего головного мозга более эффективно, чем лучевая терапия без операции.
Схемы 2-й линии. В настоящее время при диссеминированном HMPJI FDA одобрило применение доцетаксела, пеметрекседа и эрлотиниба в качестве монотерапии.
Доцетаксел. Для оценки эффективности доцетаксела во 2-й линии были проведены 2 рандомизированных исследования. Показано, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед значительно повышает продолжи-тельность жизни больных в сравнении с симптоматической терапией, а также увеличивает время до прогрессирования и повышает 1-летнюю выживаемость в сравнении с винорелбином или ифосфамидом; более того, улучшается качество жизни больного. Отмечено, что эффективность доцетаксела не зависит от лечения паклитакселом в 1-й линии, что говорит о возможном отсутствии перекрестной резистентности к этим двум препаратам.
Пеметрексед — антиметаболит, ингибирующий различные ферменты синтеза нуклеотидов. Во 2-й линии обладает сходной с доцетакселом активностью при меньшей токсичности. Медиана выживаемости и частота ремиссий при применении пеметрекседа 500 мг/м2 или доцетаксела в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед сходны (9,1 и 8,8%; 8,3 и 7,9 мес соответственно). Для доцетаксела более характерна нейтропения, вплоть до нейтропенической лихорадки, и другие ее осложнения.
Гефитиниб — ингибитор тирозинкиназы EGFR. Эффективность монотерапии гефитинибом во 2-й линии была изучена в 2 мультицентровых исследованиях II фазы: одно было проведено в США, другое — в Европе и Японии. В первом исследовании отбирали пациентов, ранее получивших две линии химиотерапии с доцетакселом, эффективность составила 11%. Во втором исследовании (проведенном в Японии и в Европе) 210 пациентов во 2-й линии принимали 250 или 500 мг внутрь гефитиниба ежедневно. Частота ремиссий составила 18,7%, различий между двумя группами не наблюдали. Благодаря этим обнадеживающим результатам гефитиниб в 2003 г. был одобрен для применения в США в качестве терапии 3-й линии при неэффективности лечения доцетакселом и препаратами платины или прогрессировании после терапии. Однако недавно опубликованные результаты другого крупного рандомизированного исследования эффективности гефитиниба 250 мг ежедневно по сравнению с симптоматической терапией оказались хуже. В исследовании участвовали 1692 пациента с местнораспространенным или диссеминированным НМРЛ после 1-й или 2-й линии лечения. При этом преимуществ гефитиниба обнаружено не было (медиана выживаемости составила 5,6 и 5,1 мес. соответственно). Однако более детальный анализ показал значительные преимущества препарата у некурящих больных и пациентов азиатского происхождения (медиана выживаемости 8,9 и 6,1 мес; /7=0,012).
Эрлотиниб — другой ингибитор тирозинкиназы EGFR. Лечение эрлотинибом в качестве монотерапии 2-й и 3-й линии диссеминированного НМРЛ изучали в рандомизированном исследовании BR21 в Канаде. 731 больной с IIIB или IV стадией НМРЛ были рандомизированы в группы эрлотиниба или плацебо в соотношении 2:1. Частота ремиссий составила 9% эрлотиниба и менее 1% для плацебо (/7=0,001). Стабилизацию отмечали у 35% пациентов после приема эрлотиниба в сравнении с 27% пациентов в контрольной группе. В отличие от результатов лечения гефитинибом, отмечали значительное увеличение времени до прогрессирования (2,2 и 1,8 мес; /7=0,001) и продолжительности жизни (6,7 и 4,7 мес; р <0,001). Причины различной эффективности эрлотиниба и гефитиниба остаются неясными. Возможные объяснения заключаются в различиях побочных эффектов препаратов, а также генетических и (или) индивидуальных особенностях метаболизма препаратов.
Факторы, определяющие эффективность лечения этими препаратами, включают отсутствие курения в анамнезе, принадлежность к коренному населению Восточной Азии и женскому полу, а также особое гистологическое строение опухоли (аденокарцинома). В то же время в исследовании BR21 увеличение продолжительности жизни отмечали во всех подгруппах пациентов, хотя относительный риск, составляющий 0,4 для некурящих, статистически значимо отличался от риска для курильщиков (0,9; /7=0,001). Другим прогностическим фактором является наличие мутаций EGFR, определяемых при флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и иммуногистохимическом исследовании.
Как гефитиниб, так и эрлотиниб были изучены в качестве терапии 1-й линии в комбинации с традиционной химиотерапией. Рандомизированные исследования не показали повышения эффективности при добавлении этих препаратов к стандартной двухкомпонентной терапии на основе препаратов платины. Интересно, что в одном из исследований результаты лечения некурящих больных комбинированной химиотерапией в сочетании с эрлотинибом были значительно лучше.
