Рак болезнь генома

Злокачественные опухоли являются предметом всестороннего изучения онкологов, которые рассматривают рак как болезнь организма, обусловленную нарушениями в генетическом аппарате клетки, приводящими к безудержному и бесконтрольному делению клетки с образованием опухоли, в конце концов убивающей организм. Сегодня рак рассматривается как болезнь генома. Последний является совокупностью хромосомных генов. И каждая злокачественная опухоль характеризуется определенным типом транслокации генов.
Ген (греч. genos — род, происхождение) — это наследственный фактор, который представляется в виде отрезка молекулы ДНК (у некоторых вирусов — РНК), включающий нуклеотидную последовательность, в которой закодирована первичная структура белка. Ген является участком хромосомы, а отдельная хромосома состоит из генов, последовательно расположенных по ее длине. У человека генетическим материалом служат дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК). Гены регулируют пролиферацию, дифференцировку и смерть клетки, обеспечивают жизнедеятельность клетки и организма в целом.
Многочисленные генетические изменения клетки — неизменные признаки развития злокачественной опухоли. К неконтролируемому росту клетки ведут мутации генов. В этот процесс вовлечены два класса генов:
— протоонкогены — нормальные клеточные гены, изменение функции которых способствует превращению их в онкогены;
- гены-супрессоры (антионкогены) — клеточные гены, нацеленные на контроль и подавление роста опухолевых клеток. Самый известный генсупрессор — р53, обеспечивающий систему внутренней безопасности клетки.
В норме клетки организма имеют определенный срок жизни, очерченный количеством делений (митозов). Система контроля в клетке может подавлять процесс пролиферации, и специальная система надзора, основным звеном которой является белок р53, при необходимости может запустить механизм самоуничтожения (апоптоза). Это основная функция генов-супрессоров. Чтобы началось превращение нормальной клетки в опухолевую, необходима активация протоонкогенов и потеря функции генов-супрессоров. Это превращение происходит в два этапа — через трансформацию и малигнизацию. Превращение нормальной клетки в трансформированную происходит под влиянием онкогенов.

Онкогены

Это клеточные или вирусные гены, изменения которых могут привести к развитию опухоли. В норме они необходимы для нормального функционирования тканей и находятся под контролем сигнальных систем организма. Генетические повреждения в них приводят к тому, что онкоген становится материальным носителем, определяющим свойство злокачественной опухоли. Протоонкогены (греч. protos — первый, предшествующий онкогену) присутствуют во всех нормальных клетках всех видов животных и имеют самое древнее происхождение. Они так же универсальны, как универсален генетический код, который един для всех живых организмов. А вот активные онкогены находятся в опухолевых клетках, в которых резко возрастает скорость белкового синтеза.
Онкогены кодируют белки, которые обладают множеством функций и связаны с регулированием ответа клетки на внешние сигналы, что индуцирует рост и дифференциацию клеток. Эти белки включают факторы роста, рецепторы факторов роста, митогенактивированный белок киназы, факторы транскрипции, которые контролируют экспрессию других генов. Кульминацией действия онкогена является активация факторов транскрипции, которые могут инициировать синтез онкобелков («опухолеродных» белков), определяющих появление характерных свойств и быстрый рост опухолевых клеток.
В настоящее время известно более 100 потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных) и около 20 опухолевых супрессоров. Первый онкоген был открыт в 1978 г., спустя 10 лет — первый ген-супрессор. Но еще в 1973 г. советский исследователь А. Д. Альтштейн представил гипотезу, согласно которой онкогены должны находиться в клетках самого организма, т. е. рак присутствует в наших клетках. Впоследствии было показано, что опухоль развивается всего из одной или нескольких клеток организма при активизации в них онкогенов, в чем решающая роль принадлежит воздействию канцерогенов.

Канцерогены

Канцероген — это агент, способный вызывать или ускорять развитие злокачественного новообразования независимо от механизма его действия или степени специфичности эффекта.
Канцерогены производят повреждения на уровне гена (нарушение ДНК, активирование протоонкогенов и др.) и на уровне хромосомы.
Канцерогенные агенты обладают мутагенным эффектом, а подавляющее большинство мутагенных вирусов — канцерогенной активностью. В организм человека они поступают с воздухом, водой, пищей и лекарствами. В результате их воздействия в организме происходят не только стойкие изменения генотипа клетки, но и создаются условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований.
Выделяют три основные класса канцерогенов: химические, физические и биологические (вирусы).
Химические канцерогены. В 1987 г. Международное агентство по изучению рака (МАИР) представило классификацию, основанную на критическом анализе эпидемиологических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп, соединений или технологических процессов. Химические вещества разделены на три группы:
1. Канцерогенны для человека. В ней выделены соединения, группы соединений или технологические процессы, причинная связь которых с возникновением рака достоверно доказана. К этой группе относятся бензол, хром, мышьяк, бензидин, иприт, диоксины, некоторые нефтепродукты, смолы, кожевенное производство, деревообрабатывающая промышленность, производство резины, комбинации ряда препаратов для химиотерапии рака и др.
2. Возможно, канцерогенны для человека. В ней выделены две подгруппы:
А — высокая степень доказательства (никель, беррилий, азотистый иприт, афлатоксин, фенацетин и др.);
В — низкая степень доказательности (кадмий, гербициды, хлороформ, адриамицин, цисплатин, метронидазол и др.).
3. Классифицирование невозможно из-за недостатка данных (64 химических соединений).

Наибольшей канцерогенностью обладают соединения

— полициклические ароматические углеводороды (бензпирен и другие ПАУ) — наиболее распространенные загрязнители внешней среды;
— ароматические аминосоединения (применяются в производстве красителей, пестицидов, фармакологических препаратов);
- нитрозамины и их предшественники (находятся в пищевых продуктах, пестицидах, загрязненной воде, воздухе, табачном дыме);
- металлы, эпоксиды, пластмассы.
Различают истинные (конечные) химические канцерогены, которые активизируются в организме при метаболических реакциях, и прямые, действующие непосредственно.
Физические канцерогены. В эту группу включены различные виды ионизирующей радиации, ультрафиолетовые излучения и повреждение тканей (механическая и термическая травма).
Ионизирующая радиация представлена рентгеновскими и гамма-лучами, элементарными частицами атома: протонами, нейтронами и др. Хорошо известны в истории онкологии первые наблюдения канцерогенного действия радионуклидов: возникновение опухолей в результате введения пациентам короткоживущего изотопа радий-224, рентгеноконтрастного вещества торотраст, воздействие люминесцирующей краски, содержавшей радий-226, у работниц часовой промышленности. До сих пор прослеживаются онкологические последствия атомных бомбардировок городов Хиросима и Нагасаки, существует проблема онкологической опасности в регионах, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС.
Ионизирующие агенты обладают исключительной политропностью воздействия. Они могут вызывать опухоли практически во всех органах и тканях, поглотивших достаточную дозу облучения. На этом основании возможно прогнозирование онкологического риска воздействия ионизирующего излучения на основе расчета эффективных доз. При внешнем облучении опухоли возникают, как правило, в облученных тканях, при действии радионуклидов — в очагах депонирования.
Ультрафиолетовое облучение (УФО) воздействует на кожу при солнечной радиации. Опасны ультрафиолетовые лучи длиной 280—320 нм. Как и при действии химических канцерогенов, для УФО существует зависимость от дозы облучения. Однако дробление общей дозы при УФО снижает онкогенный эффект, в то время как при действии химических канцерогенов - повышает. В 2006 г. ВОЗ отнесла использование солярия к наивысшей категории риска развития рака. Теперь оно классифицируется как «канцерогенное для людей». Причем исследования Международного агентства по изучению рака показали, что все типы ультрафиолетового излучения (А, В, С) имеют одинаковый канцерогенный потенциал.
Происхождение рака вследствие травмы достаточно часто описываются в клинических наблюдениях. Важным моментом в этом аспекте является пролиферация тканей в ответ на механические и термические повреждения. Клетки в состоянии пролиферации обладают повышенной чувствительностью к канцерогенному действию. Особая роль отводится хроническому воспалению, при котором неизбежны нарушения тканевой дифференцировки в виде метаплазии и нередко возникающей на этом фоне дисплазии. Возникают нарушения дифференцировки эпителия предракового характера, которые могут трансформироваться в рак.
Биологические канцерогены представлены онковирусами — вирусами, вызывающими опухоли. В 1968 г. была выдвинута гипотеза о происхождении рака от воздействия онкогенов вируса. Тогда же отечественный ученый А. Зильбер изложил свою гипотезу, получившую впоследствии мировое признание: при попадании онкогенного вируса в клетку он внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью — «геном» или «батареей генов», и тем самым индуцирует превращение нормальной клетки в опухолевую.

Механизм канцерогенеза

Благодаря открытию онкогенов в нормальных и опухолевых клетках была создана единая теория канцерогенеза, согласно которой центральным элементом возникновения и развития опухолей любого происхождения являются клеточные онкогены.
Канцерогенез — многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушению ключевых функций клетки, таких как регуляция пролиферации и дифференцировки, апоптоза, морфогенетических реакций клетки, а также к неэффективному функционированию факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета.
Классическая модель развития опухоли представляет собой процесс, в котором на основании экспериментов, проведенных I. Berenblum, выделяют три стадии: инициации, промоции и опухолевой прогрессии.
I стадия — инициация (трансформация) — приобретение нормальной клеткой способности к неограниченному делению. Вызывается генотоксическим агентом, нарушающим структуру ДНК. Под влиянием инициаторов-канцерогенов происходит переход неактивного клеточного протоонкогена в активный клеточный онкоген, что характерно уже для опухолевой клетки. Действие инициаторов может быть коротким, но от этого не менее повреждающим. В механизме активации протоонкогенов выделены 4 фактора:
— включение промотора — участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициируя транскрипцию (расшифровку) онкогена;
— перемещение (транслокация) протоонкогенов;
— мутации протоонкогенов;
— увеличение числа (амплификация) протоонкогенов, что приводит к возрастанию их активности.
Далее следует экспрессия активных клеточных онкогенов, что проявляется в возрастании синтеза онкобелков — продуктов деятельности онкогенов. Онкобелки, обладающие множеством функций, специфично взаимодействуют с внутриклеточными мишенями, что вызывает запуск каскада молекулярных процессов. Мишенями онкобелков могут быть рецепторы клеточных мембран, а также ядерные белки, регулирующие транскрипцию (расшифровку) клеточной ДНК. Онкобелки образуют с рецепторами для факторов роста комплексы, которые начинают отдавать сигналы к постоянному делению клеток. Наступает трансформация нормальной клетки в опухолевую (латентная клетка).
II стадия — промоция — активизация опухолевых клеток. Означает ускорение канцерогенного эффекта, заключающееся в завершении трансформации клетки и приобретении ею опухолевого фенотипа. Чтобы вывести трансформированные клетки из обычного неактивного состояния, необходимо включение промотора.
Промоторы — это химические вещества, которые не генотоксичны, сами не вызывают повреждения ДНК, но при постоянном воздействии на инициированные клетки интенсифицируют их активное размножение, блокируют эти клетки от регулирующих сигналов, от контроля со стороны нормальных клеток. Главное в промоции заключается в стимуляции клеточного деления. В результате создаются условия для преимущественного роста инициированных клеток и их бесконтрольного деления. Так формируется первичный опухолевый узел. Эта стадия обратима, особенно на раннем этапе неопластического процесса. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов, и на первых этапах их эффект обратим.
III стадия — опухолевая прогрессия. Наступает прогрессирование злокачественного роста. Это качественное изменение опухоли с приобретением ранее отсутствовавших свойств: большей автономности, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и приспособляемость к меняющимся условиям существования. В растущей опухоли отсутствует надзор за стабильностью генетического аппарата, нет в ней и системы постоянного устранения поломок в ДНК.
Активации канцерогенов способствует снижение противоопухолевой резистентности организма и противоопухолевого иммунитета. В иммуннокомпетентном организме постоянно осуществляется иммунный надзор над опухолевыми клетками, которые «узнаются» лимфоцитами и своевременно уничтожаются. Любой сбой в иммунной системе грозит запуском и развитием всего процесса канцерогенеза.
В механизмах канцерогенеза прослеживается также связь рака со старением организма и с длительным процессом накопления мутаций, что происходит на фоне эндокринного дисбаланса и гормонально-метаболических нарушений.
Первые две стадии канцерогенеза являются доклиническими, так как опухолевая трансформация представляет собой длительный (занимающий десятилетия) процесс накопления клеткой генетических дефектов. Лишь в третьей стадии опухоль становится клинически узнаваемой. Но после длительного периода доклинического развития опухоль в момент выявления современными методами диагностики представляется уже хорошо функционирующей и четко организованной структурой, способной к приспособлению и даже выработке резистентности к химиопрепаратам.

 

Медико-генетическое консультирование

Под медико-генетическим консультированием понимается процесс, в результате которого пациенты и их родственники, имеющие риск наследственного либо предположительно наследственного заболевания, получают информацию:

• о возможных последствиях этого заболевания,
• о вероятности его наследования и развития,
• о мероприятиях по его предупреждению,
• о способах лечения.

Следовательно, для того, чтобы медико-генетическое консультирование было эффективным, требуется комплекс таких аспектов, как:

• объяснение природы болезни, типа ее наследования, проведение математической оценки риска возникновения и развития болезни;
• выявление предполагаемых генетических нарушений с помощью современных возможностей диагностики;
• рекомендации по профилактике и лечению симптомов, разработанные с учетом генетической природы болезни, т.е. специализированные программы.

Стремительное развитие молекулярной и клинической генетики постоянно уточняет и и расширяет наши представления о природе заболевания, о характере взаимодействия между средовыми и наследственными влияниями, о возможностях лечения и реабилитации больных с наследственным заболеванием. Генетические характеристики каждого человека определяют индивидуальную реакцию организма на различные события, например, контакт с возбудителями инфекции, прием лекарственных средств, характер и частоту получения травм.
Следует помнить о том, что наследственные заболевания могут быть не только врожденными. Их признаки могут проявиться после рождения, в детском или подростковом, а также старшем возрасте. Если среди близких родственников нет людей с характерными проявлениями, то это не исключает наследственной природы заболевания. Часто наследственный характер болезни подтвердить очень важно, впрочем, как и исключить его. Существует понятие «фенокопии», т.е. состояния, по клинике схожие с наследственными, но, на самом деле, на их возникновение влияют средовые факторы. Поэтому прогноз здоровья человека, методики лечения, риск передачи болезни потомкам, а также рекомендации по профилактике отличаются для заболеваний, имеющих разную природу.