Тимома

Тимома является наиболее типичным новообразованием переднего средостения, составляя примерно 30% заболеваний переднего средостения и 20% всех опухолей средостения у взрослых, часто излечивается с помощью хирургического вмешательства, если удается выполнить радикальную операцию. Даже в тех случаях, когда опухоль неоперабельна, с помощью химио- и лучевой терапии можно достичь долгосрочной выживаемости. Сильное воодушевление вызвали результаты применения неоадъювантной терапии у больных с условно операбельными опухолями, однако в этой области требуются дополнительные исследования. При отдаленных метастазах тимомы рекомендуется применять схемы химиотерапии, включающие цисплатин, но стандартов в этой области не разработано, и следует изучать новые препараты. Благодаря стандартизации результатов гистологического исследования появилась возможность получать ценную прогностическую информацию, тем не менее крайне необходимы более точные маркеры для оценки прогноза, в том числе молекулярные.

Тимома и гистологическая классификация 

Тимома представляет собой опухоль, развивающуюся из эпителиальных клеток тимуса. В 1989 г. Muller-Hermelink и Kirchner предложили классификацию, основанную на морфологическом сходстве опухоли с нормальными тканями тимуса. Согласно данной классификации, опухоли тимуса подразделяются на медуллярные, смешанные, преимущественно кортикальные, кортикальные тимомы и высокодифференцированный рак тимуса.
Чтобы стандартизировать результаты гистологического исследования тимомы, ВОЗ в 1999 г. опубликовала собственную классификацию, согласно которой тимомы подразделяются на 6 типов: Al, АВ, Bl, В2, ВЗ и С. При опухолях типа А злокачественные клетки имеют веретенообразную или овальную форму, в то время как при опухолях типа В злокачественные клетки похожи на эпителиальные или дендритные клетки. Типы В1, В2 и ВЗ соответствуют преимущественно кортикальной, кортикальной тимоме и высокодифференцированному раку тимуса. Опухоли, сочетающие в себе признаки типов А и В1 или, реже, В2, относятся к типу АВ. Опухоли типа С соответствуют раку тимуса в старой классификации и включают опухоли с нехарактерным для тимуса гистологическим строением (плоскоклеточный рак, мукоэпидермоидный рак, базалоидный рак и т.д.). Согласно последней версии классификации ВОЗ 2004 г., к типу С относят также нейроэндокринные опухоли.
Рак тимуса характеризуется четкими морфологическими и иммунофенотипическими признаками; как правило, данные опухоли выявляются на более поздней 4-ой стадии и характеризуются значительно худшим прогнозом по сравнению с другими типами тимом. По этой причине некоторые авторы считают, что высокодифференцированный рак тимуса следует называть «атипичной тимомой» во избежание путаницы с опухолями типа С.

Стадирование опухоли

Наиболее широко используемая для определения стадии тимом классификация была предложена Masaoka в 1981 г.; в 1994 г. в нее были внесены изменения, согласно которым опухоли с микроинвазией в капсулу тимуса, но не за ее пределы, стали относить к I стадии. В основу другой классификации, разработанной французскими учеными, - классификации GETT (Groupe d Etudes des Tumeurs Thymiques) - положен размер опухоли, а также объем резекции (полная, частичная или биопсия). В многочисленных клинических исследованиях показано, что обе эти классификации можно использовать для прогнозирования общей выживаемости. Согласно результатам клинического исследования, в котором принимали участие 149 больных тимомами без метастаз, а стадию опухоли определяли с помощью классификации Masaoka и GETT, соответствие между этими классификациями составило 88%.

Лечение тимомы

На сегодняшний день хирургическое лечение — единственный эффективный метод лечения тимом. К операбельным относятся не только опухоли ранних I и II стадии, но и более поздних стадий, если возможно полностью удалить объемное образование. Безусловно, критерии неоперабельности в разных клиниках отличаются, однако большинство хирургов сходятся во мнении, что абсолютно неоперабельными являются тимомы, характеризующиеся обширной инфильтрацией средостения, а также выраженным двусторонним поражением плевры. Долгосрочный прогноз после хирургического лечения тимомы зависит от стадии опухоли как по классификации Masaoka, так и по классификации ВОЗ. Многофакторный анализ различных клинических исследований показал, что существуют дополнительные прогностические факторы, в частности: размер опухоли, неполная резекция, а также прорастание опухоли в крупные сосуды у больных с 3-ей стадией.
Учитывая возможность поздних рецидивов, для оценки эффективности лечения необходимо длительное наблюдение. Кроме того, ориентироваться следует в первую очередь на выживаемость, определяемую опухолью, а не на общую выживаемость, поскольку в крупных исследованиях среди всех причин летальных исходов тимомы составляют менее 21%.
Опухоль I стадии после хирургического лечения имеет очень благоприятный прогноз: 5, 10- и 20-летняя выживаемость больных составляет 90-100%. При более поздних стадиях выживаемость ниже, причем наиболее значимая разница отмечается между II и III стадиями. Подобным образом, наибольшая выживаемость наблюдается у больных тимомами типов А и АВ (по классификации ВОЗ), в то время как у больных с тимомами типов В2 и ВЗ выживаемость существенно снижается. Прогноз при тимоме типа В1 (по ВОЗ) занимает промежуточное положение. Общепризнано, что для успешного лечения инкапсулированных тимом достаточно только оперативного вмешательства. Однако при более запущенных стадиях обычно применяют адъювантную терапию, в первую очередь лучевую. В некоторых клиниках лучевую терапию последовательно назначали всем больным с инвазивными опухолями (II стадия и выше), в то время как в других адъювантную терапию применяли на основании рекомендаций торакального хирурга или специалиста по лучевой терапии. Поэтому результаты ретроспективных исследований больных, которые получали или не получали адъювантную терапию, зависят от отбора больных и их нельзя считать достоверными.

Неоперабельные тимомы

В тех случаях, когда удалить опухоль полностью или почти полностью невозможно, применяют различные оперативные вмешательства: от биопсии до циторедуктивных операций различного объема. Согласно результатам некоторых исследований, циторедуктивные операции имеют некоторые преимущества перед биопсией, но в других исследованиях выживаемость больных после этих вмешательств была примерно одинаковой. Существенного увеличения выживаемости можно добиться с помощью лучевой терапии, при необходимости - в сочетании с химиотерапией. В 10 клиниках Франции для лечения 90 больных с неоперабельными опухолями применяли частичные резекции (31 больной), биопсию (55 больных), а также радикальные резекции (4 больных со стадией IVA в сочетании с поражением плевры). Диапазон доз лучевой терапии составлял от 30 до 70 Гр (в среднем 50 Гр). У 59 больных после операции провели химиотерапию с использованием препаратов платины, 3 больных в предоперационном периоде получали лучевую терапию в сочетании с химиотерапией. 5 и 10-летняя выживаемость больных после частичных резекций составила 60 и 36%, после биопсии - 38 и 31 % соответственно.
В клиническом исследовании, проведенном American Intergroup, изучалась эффективность химиотерапии по схеме САР (циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин) в сочетании с лучевой терапией (54 Гр). В исследовании принимали участие 23 больных с неоперабельными опухолями, в том числе 2 больных раком тимуса. У всех больных (за исключением одного) в послеоперационном периоде сохранилась остаточная опухоль значительного объема. После индукционной химиотерапии частота ремиссий составила 69,6% (полная ремиссия у 5 больных, частичная - у 11 больных), 5-летняя общая выживаемость составила 52,5% .
Учитывая впечатляющие результаты, полученные при использовании лучевой терапии самостоятельно или в сочетании с химиотерапией, во многих клиниках для лечения неоперабельных опухолей или при большом объеме остаточной опухоли стали применять комбинированную терапию.

Комбинированное лечение тимомы

Онкологический центр для лечения 22 больных с изначально неоперабельными опухолями тимомы применял неоадъювантную химиотерапию, затем выполняли резекцию опухоли, а в послеоперационном периоде проводили лучевую терапию и консолидирующую химиотерапию. У 11 больных, принимавших участие в исследовании, была III стадия, у 10 - IVA, а у 1 - IVB. В состав индукционной химиотерапии входили циклофосфамид, доксорубицин (длительная инфузия), цисплатин и преднизон; частота ремиссий составила 77% (полная ремиссия у 3 больных, частичная - у 4). 16 больных получали более высокие дозы лучевой терапии (60 Гр), в то время как остальным была назначена лучевая терапия в дозе 50 Гр. У 21 больного удалось выполнить оперативные вмешательства, причем в 76% случаев (у 16 больных) - радикальные. У 6 больных при гистологическом исследовании операционного материала выявлен некроз более 80% опухолевой ткани. 7-летняя безрецидивная выживаемость составила 77%. Средняя длительность наблюдения составила 50,3 мес., за этот период от прогрессирования тимомы умер только 1 больной.
Bretti и соавторы приводят результаты применения неоадъювантной терапии у 33 больных с изначально неоперабельными тимомами III—IV стадии. Восемь больных получали лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 30 Гр в виде 15 фракций (24 Гр в тех случаях, когда в зону облучения попадало более 30% легочной ткани). Остальные больные получили 4 курса химиотерапии по схеме ADOC (доксорубицин 40 мг/м2, цисплатин 50 мг/м2 в 1-й день, винкристин 0,6 мг/м2 во 2-й день и циклофосфамид 700 мг/м2 в 4-й день) или цисплатин с этопозидом (100 мг/м2 в 1-й день и 100 мг/м2 на 1-3-й дни соответственно). У 17 больных удалось выполнить оперативные вмешательства, причем в 12 случаях после индукционной терапии (у 1 больного после лучевой терапии, у 11 больных - химиотерапии) опухоль была удалена полностью.

Прогноз продолжительности жизни

Безрецидивная выживаемость у таких больных была незначительно ниже (медиана 56,9 мес.), чем у 20 больных с заболеванием 4-ой стадии, которым сразу после постановки диагноза была выполнена операция (медиана еще не достигнута). Общая выживаемость (медиана еще не достигнута) в обеих группах была примерно одинаковой. Больные, у которых невозможно было удалить опухоль полностью, получали в послеоперационном периоде лучевую терапию (50-60 Гр); однако 5-летняя безрецидивная выживаемость в этой группе не превышала 10%.
Venuta и соавт. применяли комплексный подход для лечения тимом: 30 больных с операбельными опухолями получали адъювантную химио- и лучевую терапию (40 Гр после радикальной резекции и 50-60 Гр после частичной резекции), тогда как 15 больных с неоперабельными опухолями получали неоадъювантную химиотерапию на основе цисплатина. У 11 из 45 больных был диагностирован рак тимуса. Ремиссия после индукционной терапии была достигнута у 10 больных (полная ремиссия у 2 больных, частичная - у 8, общая частота ремиссий составила 67%). У 87% больных удалось выполнить радикальную операцию, по результатам гистологического исследования полная ремиссия была зафиксирована лишь в 1 случае (7%). Интересно, что 10-летняя общая выживаемость больных, получивших неоадъювантную химиотерапию, составила 90% по сравнению с 71% у больных, которым сразу была выполнена операция.
На основании результатов приведенных исследований можно сделать вывод, что у больных, имеющих на момент постановки диагноза неоперабельные опухоли, лечение целесообразно начинать с химиотерапии или химио- и лучевой терапии.

Рецидивы и метастазы тимомы

При операбельных рецидивных опухолях показано хирургическое лечение. Хотя крупных сравнительных исследований в данной области не проводилось, есть данные, свидетельствующие, что хирургическое лечение увеличивает безрецидивную выживаемость больных с рецидивными опухолями.
В случае отдаленных метастазов, а также при прогрессировании тимомы, несмотря на применение всех возможных методов местного лечения, единственным методом лечения является химиотерапия.
Получены данные о высокой чувствительности тимом к глюкокортикоидам даже при неэффективности других методов лечения. Несмотря на распространенное мнение, что глюкокортикоиды действуют преимущественно на лимфоидные клетки, есть информация, что указанные средства эффективны также при раке тимуса. Эффективность кокортикоидов существенно возрастает при использовании их в сочетании с октреотидом. Наиболее широко полихимиотерапию изучали при лечении поздних стадий тимомы. В большинстве случаев применяли схемы с цисплатином, тем не менее была также отмечена эффективность других схем химиотерапии, например CAV (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин) или CAV в сочетании с преднизоном ± блеомицин (CAVP ± Bleo). При ретроспективном анализе результатов пяти исследований, проведенных ECOG, в которых принимали участие 123 больных, было отмечено, что при полихимиотерапии частота ремиссий (р<0,0001) и выживаемость (р=0,035) были выше, чем при монотерапии цисплатином.
В исследовании, проведенном Европейской организацией по исследованиям и лечению злокачественных опухолей, изучалась эффективность комбинации цисплатина (60 мг/м2 в 1-й день) и этопозида (120 мг/м2, дни 1-3-й) у 16 больных, не получавших ранее химиотерапию. Частота ремиссий составила 56%, продолжительность ремиссий - 40 мес., медиана выживаемости - 51,6 мес., 5-летняя выживаемость - 50%.